Czy grubasów częściej boli głowa? Lek na migrenę zmniejsza ilość tkanki tłuszczowej - wrzesień 2010

Ludzie kochają gazety, ponieważ mogą zdobyć większość informacji, czytając wyłącznie nagłówki. Wyobraźcie sobie na przykład taki: „FDA wydała zgodę na lek na odchudzanie”. Chociaż wszyscy na to czekają, taki tytuł nie pojawił się jak dotąd w żadnej gazecie. Zanim lek odchudzający w żółwim tempie dotrze do mety, gdzie FDA będzie czekać z etykietką „zaakceptowany”, zostanie z pewnością wyeliminowany z zawodów z powodu odkrycia wielu niepożądanych działań.
W Stanach Zjednoczonych praktyka medyczna polega na leczeniu chorób i urazów za pomocą metod, których skuteczność została potwierdzona w badaniach naukowych. Nauka jest specyficzną gałęzią wiedzy, więc czasem jej plusy, bywają też minusami. Idealną sytuacją dla naukowego świata jest możliwość obserwacji reakcji wywołanej pojedynczym czynnikiem w tak kontrolowanym środowisku jak np. probówka. Niemożliwe jest przeprowadzenie takiego eksperymentu w ludzkim organizmie, bo zachodzi w nim mnóstwo połączonych ze sobą reakcji chemicznych i behawioralnych.

Aby przebadać, jaki efekt w organizmie wywołuje dany bodziec, naukowcy szukają specyficznej zmiany w wartościach danego parametru (np. zmiany w stężeniu cholesterolu, wystąpienia gorączki, utraty masy ciała itd.), która wynikałaby z modyfikacji konkretnej zmiennej (byłaby np. rezultatem zażycia leku). Mimo że takie podejście umożliwia wyciągnięcie konkretnych wniosków (np. takich, że aspiryna obniża temperaturę, a insulina zmniejsza stężenie cukru we krwi), to może też zaślepiać naukowców, którzy bagatelizują obserwację zmian w innych parametrach. Gdy firma farmaceutyczna stworzy lek, który działa, a jego sprzedaż mogłaby przynosić zyski, wysyła dane dotyczące tej substancji do Amerykańskiej Agencji ds. Leków i Żywności (Food and Drug Administration, FDA), by ta wyraziła zgodę na wprowadzenie na rynek.
Jeśli FDA jest usatysfakcjonowana, a wystarczająca ilość dowodów i testów klinicznych potwierdza skuteczność i bezpieczeństwo danego leku, może on być zaaprobowany i wykorzystany w konkretnym celu. Firma nie może sprzedawać tego środka jako leku na różne dolegliwości bez wcześniejszych badań i ponownej akceptacji przez FDA. Nic jednak nie gwarantuje ponownego przejścia przez te wszystkie drogie, skomplikowane i czasochłonne testy.

Lekarze w przychodniach i szpitalach lub naukowcy w laboratoriach często odkrywają nowe działania niepożądane wywołane przez lek, który został właśnie wprowadzony na rynek. Czasami bywa również tak, że lekarze przepisują dany specyfik, by leczyć inną chorobą niż ta, która jest wyszczególniona przez producenta i zaakceptowana przez FDA. Ta procedura jest nazywana „stosowaniem leku poza zarejestrowanymi wskazaniami” („off-label use”).
Lekarze, poza nielicznymi wyjątkami, mają prawo przepisywać każdy lek zaakceptowany przez FDA i leczyć nim obojętnie jaką chorobę. Muszą jednak być przekonani, że takie działanie poprawi stan zdrowia pacjenta, a nie przyczyni się do jego pogorszenia. To wymaga dużej wiedzy i długoletniej praktyki. Wyjątek, o którym wspomniano wcześniej, stanowią sterydy anaboliczne. Na lekarzach i pacjentach ciąży dodatkowa odpowiedzialność za ryzyko stosowania tych środków, gdyż ich skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. Ich wykorzystanie przez ludzi z grup niestandardowych (dzieci, kobiety w ciąży czy osoby z cukrzycą) może być niebezpieczne. Lekarze przepisujący te środki poza zarejestrowanymi przypadkami ryzykują wejście w konflikt z prawem, gdyby pojawiły się nieprzewidziane efekty uboczne. Procedura tego typu może być uznana za daleką od standardowej.

Chociaż firmy farmaceutyczne nie mogą promować leków, które są już wyprodukowane, ale ciągle czekają na rejestrację, to media i społeczeństwo generują nań sztuczne zapotrzebowanie. Przykładem może być aktualna moda na wykorzystywanie środków przeznaczonych do leczenia cukrzycy, astmy, niepłodności, depresji i innych przypadłości w programach odchudzających. Mój dobry przyjaciel mieszkający w Kalifornii poinformował mnie o nowej modzie, która pojawiała się w środowisku lekarzy, a polega na przepisywanie topiramatu osobom chcącym zgubić wagę. Co ciekawe, ta praktyka podobno daje dobre rezultaty.
Topiramat to lek starej generacji oryginalnie przepisywany, by przeciwdziałać napadom epilepsji. Później okazało się również, że skutecznie leczy migrenę. Lekarze zaobserwowali jednocześnie utratę wagi u pacjentów, którzy go stosują. Obserwuje się również występowanie innych działań niepożądanych: bólów głowy, nudności, rozwolnienia i anoreksji.
Aby odkryć odkryć mechanizm odpowiedzialny za utratę wagi przez pacjentów stosujących topiramat, przeprowadzono wiele eksperymentów. W ostatniej dekadzie wiele badań wykazywało, że osoby otyłe czy z nadwagą, które zażywały ten środek rzeczywiście gubiły kilogramy. Co więcej, wrażliwość ich tkanek na insulinę ulegała poprawie. Mimo że wciąż jest niejasne, dlaczego dokładnie dochodzi do spadku masy ciała, to głównymi czynnikami odpowiedzialnymi za to zjawisko może być zmniejszenie apetytu i dobrowolnej ilości przyjmowanego pokarmu. Poprawa wrażliwości tkanek na insulinę może być związana ze stopniem utraty wagi ciała, a niekoniecznie z bezpośrednim wpływem topiramatu na uwalnianiem czy sygnalizowaniem związanym z insuliną lub procesami uaktywnianymi przez działanie receptorów. Rozsądni lekarze powinni dalej poszukiwać odpowiedzi na pytanie: Dlaczego topiramat wpływa na zmniejszenie masy ciała, choć pojawiają się już pierwsze hipotezy. Jest to istotne, bo lekarze, którzy nie znają dobrze tego leku, mogą przepisywać go na receptę, nie będąc do końca świadomi efektów ubocznych i ryzyka, które jego zażywanie ze sobą niesie. Jeszcze bardziej może niepokoić prawdopodobieństwo, że konsumenci zaczną ten środek nabywać przez Internet lub na czarnym rynku. A wtedy nie otrzymają odpowiednich wytycznych, co do jego stosowania, nie będą pod obserwacją lekarza, ani nie będą mieli gwarancji, że zakupiony produkt nie jest sfałszowany (zawiera zanieczyszczoną podróbkę leku lub placebo). Niektórzy mogą obarczać odpowiedzialnością przemysł farmaceutyczny, ale wszystkie patenty dotyczące topiramatu wygasły i często lek ten uznawany jest już za generyk. Żadna firma nie ma więc ochoty, aby dalej badać aktywność i działanie topiramatu jako środka hamującego apetyt. Na szczęście niektórzy klinicyści wciąż wykazują naukową dociekliwość.

Grupa niemieckich lekarzy obserwowała sześciu pacjentów leczonych topiramatem z powodu nawracającej migreny. Migrena to szczególnie bolesny i osłabiający ból głowy, który pojawia się bardzo gwałtownie. Czasem ból jest tak dotkliwy, że niezbędne jest zastosowanie dożylnych leków przeciwbólowych. W badanej grupie znajdowało się sześć osób w wieku od 26 do 61 lat (pięć kobiet i jeden mężczyzna), którzy charakteryzowali się różną wagą – od normalnej aż do otyłości. Osoby leczono topiramatem przez 20 tygodni i, co istotne, nie wprowadzono żadnych zaleceń co do zmian w diecie czy wysiłku fizycznym. Dawki leku u każdego pacjenta były stopniowo zwiększane. Początkowo wynosiły 25 mg/dzień i każdego tygodnia zwiększano je o 25 mg, aby ustalić dawkę najbardziej korzystną, czyli eliminującą migrenę i wywołującą najmniej niepożądanych działań. Średnio końcowa dawka wynosiła 50 mg i przyjmowana była 2 razy dziennie. Maksymalna dawka wynosiła 100 mg 2 razy dziennie.
Pomimo stopniowego wprowadzania leku i obserwacji pacjentów, nie udało się wyeliminować działań niepożądanych takich jak mrowienie w dłoniach, problemy z koncentracją, zawroty głowy i anomia (trudność w przypominaniu sobie imion). Lekarzy przeanalizowali dane wyłącznie z 20 tygodni, bo niektórzy pacjenci nie byli w stanie przyjmować tego leku przez dłuższy czas. Pamiętajmy, że badane osoby zażywały topiramat, aby uniknąć mocnych bólów głowy, a nie żeby schudnąć. Chociaż przebadano nieliczną grupę osób i zastosowano niewielkie dawki leków, zanotowano kilka ciekawych wniosków. W ciągu 20 tygodni spadek masy ciała wynosił średnio 7%, a maksymalny wynik to 15%. Zakładając, że wykorzystano dokładną metodę pomiaru tkanki tłuszczowej (Tanita Bio Impedance Analyzer), to ilość zrzuconego tłuszczu okazała się być nieproporcjonalnie wysoka. Średnia całkowita masa ciała została zredukowana o 7,2%, a ilość tkanki tłuszczowej spadła o 11,6%. Średnia wartość obwodu talii (szerokość mierzona na brzuchu) zmniejszyła się o prawie 5 cm. Wszystkie te zmiany zaszły u osób, którym nie kazano zmieniać ani diety, ani nawyków dotyczących wysiłku fizycznego.
Gdy spada masa ciała, uważa się, że powinno również spaść stężenie leptyny. Tak też było i w tym przypadku. Poziom leptyny zmniejszył się o 40%. Leptyna to hormon uwalniany z komórek tłuszczowych, który wpływa na zmniejszenie apetytu i zwiększa u zdrowych ludzi liczbę spalanych kalorii. U osób otyłych komórki stają się mniej wrażliwe na działanie leptyny ze względu na nadmiar tłuszczu i hormonów, które są z nim związane. Utrata tkanki tłuszczowej wiąże się ze zmniejszeniem stężenia leptyny, dzięki czemu organizm zaczyna odpowiednio reagować na sygnalizację związaną z magazynowaniem energii.

Adiponektyna jest kolejnym hormonem produkowanym przez komórki tkanki tłuszczowej. U otyłych osób stężenie adiponektyny jest mniejsze, a jego wzrost wraz z utratą masy ciała wiąże się z poprawą zdrowia metabolicznego i usprawnieniem funkcjonowania układu krążenia. Zaobserwowany wzrost stężenia leptyny (o 40%) okazał się niewielki w porównaniu z oszałamiającym zwiększeniem poziomu adiponektyny wynoszącym aż 70%. Te zmiany w procesach sygnalizacji hormonalnej w komórkach tłuszczowych wpływają korzystnie na zdrowie i ułatwiają dalsze chudnięcie. Wzrost stężenia leptyny, który zaobserwowano w tym badaniu, kłóci się z wynikami wcześniejszego doświadczenia, w którym nie udało się wykazać znaczącej różnicy w stężeniu tego hormonu.
Dr Barry Sears miał duży wkład w wyjaśnienie roli, jaką pełni insulina w kontrolowaniu wagi ciała. Gdy stężenie insuliny jest wysokie, organizm magazynuje tłuszcz i opiera się utracie tkanki tłuszczowej. Kontrolowanie stężenia insuliny poprzez umiarkowane spożywanie węglowodanów (dieta Zone) może być dla wielu osób skuteczną formą odchudzania.
U pacjentów przyjmujących topiramat odnotowano spadek insulinooporności o 38%, nawet przy braku jakichkolwiek wskazówek dotyczących odżywiania, czy zmian wprowadzonych do nawyków żywieniowych.
Otyłość brzuszna jest jednym z kluczowych czynników przyczyniających się do powstawania insulinooporności, która może przekształcić się w cukrzycę typu 2.
Tkanka tłuszczowa w otyłości brzusznej otacza organy wewnętrzne układu pokarmowego. U tych osób często obserwuje się zaburzenia metaboliczne związane z otyłością, nawet gdy charakteryzują się prawidłową wagą. Właśnie dlatego mężczyźni z dużymi brzuchami i chudymi nogami umierają z powodu chorób serca w wieku 50 lat, a babcie z ramionami niczym serdelki i udami jak pnie drzew spokojnie dożywają osiemdziesiątki. Badacze twierdzą, że utrata brzusznej tkanki tłuszczowej (czego konsekwencją jest zmniejszeniem obwodu talii) jest wyznacznikiem zmniejszenia się tłuszczu otaczającego narządy wewnętrzne. Ten rodzaj tkanki tłuszczowej jest również źródłem cytokin zapalnych oraz hormonów zaburzających metabolizm i pracę wątroby, które przyczyniają się do uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego. Niestety, mimo oczekiwań, wraz z ubytkiem brzusznej tkanki tłuszczowej nie zaobserwowano zmniejszenia stężenia cytokin zapalnych (IL-6 i TNF-alfa). Możliwe, że utracona tkanka tłuszczowa pochodziła z podskórnych magazynów tłuszczu.
Naukowcy w trakcie pierwszych dwóch tygodni stosowania topiramatu zaobserwowali też gwałtowny wzrost hormonu VEGF, co było pierwszą zmianą wywołaną przez ten środek. VEGF reguluje przepuszczalność naczyń krwionośnych. Gdy stężenie tego związku jest podwyższone, zwiększa się przepuszczalność naczyń włosowatych. Prawidłowo naczynia włosowate przepuszczają krew do otaczających tkanek, umożliwiając przy tym kontakt z płynami otaczającymi komórki. To stymuluje przepływ substancji odżywczych i tlenu do komórek oraz usuwanie dwutlenku węgla i produktów przemiany materii (np. kwasu mlekowego). Jest to szczególnie ważne w przypadku mózgu, gdyż musi on konkurować z innymi organami, mięśniami i pozostałymi tkankami o dostęp do glukozy (cukru).

Gdy stężenie VEGF wzrasta, komórki mózgu mają łatwiejszy dostęp do glukozy, z kolei niskie stężenia VEGF powodują, że nasz umysł głoduje, bo komórki mózgu nie są w stanie konkurować z tkankami wrażliwymi na insulinę. Stan hipoglikemii (niski poziom glukozy we krwi) stymuluje produkcję VEGF w ramach mechanizmu obronnego. Naukowcy twierdzą, że zwiększenie produkcji VEGF (177 %) umożliwia napływ glukozy, co powoduje, że mózg jest przekonany, że znajduje się w stanie nadwyżki energetycznej. Wraz z przywróceniem insulinooporności stężenie VEGF wróciło do normy. To pokazuje, że zwiększenie masy ciała związane z insulinoopornością może wynikać z walki tkanki nerwowej z mięśniami symulowanymi insuliną o krążącą glukozę. Kiedy mózg dostaje sygnał, że ma dostęp do glukozy, wysyła sygnały, które stymulują utratę masy ciała.
Wyniki tych doświadczeń wskazują, że jednym z powodów, który wpływa na na skuteczność topiramatu jako środka odchudzającego jest zwiększenie dostępności glukozy dla tkanki mózgowej. To z kolei jest wynikiem zwiększenia przepuszczalności naczyń krwionośnych. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że zastrzyki z VEGF wywołują podobny efekt. Z kolei niskie stężenie VEGF wiąże się ze zwiększaniem masy ciała u osobników z cukrzycą typu 2.

Topiramat jest jednym z „gorących leków” na rynku produktów odchudzających. Chociaż udowodniono, że poprzez zahamowanie apetytu skutecznie wpływa na obniżanie masy ciała, to jego stosowanie wiąże się z pewnym ryzykiem. Topiramat może być trudno przyswajalny, nawet przez pacjentów, którzy stosują go jako lek przeciwbólowy. Wydaje się, że mogłaby to być nadzieja dla osób chcących zrzucić zbędne kilogramy, ale nie jest to środek przeznaczony dla kulturystów czy sportowców. Obniżanie liczby kalorii podczas nadmiernej aktywności fizycznej może prowadzić do utraty tkanki mięśniowej i obniżenia kondycji. Pozostaje wierzyć, że firmy farmaceutyczne odkryją, dlaczego topiramat hamuje apetyt, a wtedy będzie możliwe wyprodukowanie lepiej tolerowanego leku.