EPO: Zaskakujący pożeracz tłuszczu - styczeń 2010

Nie sposób nie popaść w zachwyt nad ludzkim ciałem, choć przez większość czasu traktujemy je jako coś oczywistego. Podziwiamy rekordowe wyczyny sportowe, w których jednostki pokazują nam, jaki potencjał i możliwości drzemią w każdym człowieku. Niestety, ludzie nie potrafią już zachwycać się tak samo bardziej przyziemnymi czynnościami i stają się często znudzeni, jeśli nie rozczarowani, kształtem i funkcjonowaniem własnego ciała.
 
Choć lista cech ludzkiego organizmu jest nieskończona, to jedna z nich jest szczególnie zadziwiająca: oszczędność. Biorąc pod uwagę wszystkie interakcje, komunikacje i reakcje zachodzące w miliardach komórek składających się na nasze ciało, to naprawdę niesamowite, że wszystkie te informacje zawarte są w zaledwie 23 parach chromosomów (strukturach zawierających w sobie geny oparte na DNA). Owszem, istnieją przypadki niefortunnych wad genetycznych, jednak ogólna niezawodność tego systemu prowadząca do powstania zdrowego osobnika ludzkiego jest zwyczajnie zadziwiająca.

Aby zapobiec potrzebie istnienia setek chromosomów, ciało wykorzystuje różne związki chemiczne do wielu celów. Jednym z przykładów, łatwym do zrozumienia przez czytelników tego magazynu, jest wielofunkcjonalność testosteronu. Hormon ten jest powszechnie znany jako związek budujący mięśnie, jednak uczestniczy również w procesie dojrzewania plemników, we wzmacnianiu kości, rozszerzaniu naczyń krwionośnych, zmianie zachowania, wpływa na różnicowanie komórek macierzystych i zapobiega ich przekształcaniu się w tłuszcz, a także zwiększa produkcję łoju w skórze itp. Wiele hormonów stymuluje różne reakcje w zależności od tkanki, z którą wchodzą w kontakt. Większość ludzi skupia się raczej na najbardziej oczywistych przykładach działalności poszczególnych hormonów − testosteron buduje mięśnie.
 
Jednak testosteron zwiększa również produkcję czerwonych krwinek odpowiedzialnych za transport tlenu. W rzeczywistości jedno z pierwszych klinicznych zastosowań sterydów anabolicznych polegało na leczeniu anemii (niskiego poziomu czerwonych krwinek). Anemia występuje często u kobiet (szczególnie tych, u których w trakcie miesiączki następuje silne krwawienie) i osób z chorobami nerek. Podwyższona liczba hematokrytowa (procentowy stosunek między objętością krwinek czerwonych a objętością całej kwi) jest jednym z powszechnie występujących efektów ubocznych zażywania sterydów anaboliczno-androgennych (SAA). Przypadłość ta rzadko powoduje problemy i jest często niezauważana podczas badań laboratoryjnych. U ludzi predysponowanych podwyższona liczba hematokrytowa (czerwienica) może doprowadzić do problemów z krążeniem krwi.
 
Testosteron wpływa na zwiększenie produkcji krwinek czerwonych poprzez stymulację wytwarzania hormonu o nazwie erytropoetyna (EPO). I odwrotnie, EPO stymuluje produkcję testosteronu, co dowodzi, że hormony te są od siebie zależne. EPO i testosteron współpracują ze sobą w szpiku kostnym, gdzie powstają i dojrzewają czerwone krwinki, wspólnie stymulując odpowiednie geny.
 
EPO wytwarzany jest przez wyspecjalizowane komórki w nerkach. Produkcja tego hormonu zwiększa się w warunkach niskotlenowych, np. w trakcie wspinaczek wysokogórskich czy jeżdżenia na nartach. Ta reakcja organizmu u osób cierpiących na chorobę wysokościową jest silniejsza u mężczyzn, ponieważ mają oni wyższą koncentrację testosteronu.
 
Dla najwyższej klasy sportowców wytrzymałościowych produkowane są specjalne „komory wysokościowe”, w których mogą spać. Wytwarza się w nich lekkie podciśnienie, zmuszając ciało do zaadaptowania się do warunków panujących na dużych wysokościach, dzięki czemu następuje zwiększona produkcja EPO i krwinek czerwonych. Pozwala to sportowcom na intensywniejszą rywalizację. Oczywiście wielu z nich nadal używa wytwarzanego sztucznie EPO i nowszych leków analogowych, pomimo faktu, że związek ten stał się już celem testów antydopingowych.
 
Wyniki najnowszego badania, opublikowanego przez „Public Library of Science”, pokazują wpływ EPO na otłuszczenie ciała i utratę wagi u myszy. Już wcześniej donoszono, że podanie EPO ludziom chronicznie chorym, zależnym od dializy (pacjenci, których nerki przestały funkcjonować), wywoływało spadek indeksu masy ciała i LDL (złego cholesterolu), zwiększało czułość na insulinę, tolerancję na ćwiczenia fizyczne, a także poprawiało gospodarkę glukozą przy jej zmniejszonym poziomie we krwi na czczo. Widać wyraźnie, że EPO może mieć znacznie szersze zastosowanie niż tylko podnoszenie ilość tlenu dostarczanego do tkanek u pacjentów z anemią czy działanie dopingujące w sporcie.

Podczas eksperymentu badacze przenieśli gen EPO (cDNA) do mięśni w nodze myszy, wywołując tam zwiększoną produkcję tego hormonu. Dzięki temu uzyskali w tej tkance stukrotnie wyższą koncentrację cyrkularną krwi. Nie 100-procentową, co byłoby podwojeniem ilości krwi, ale stukrotną − czyli wyższą o 10 000%! Następnie tak zmienione zwierzęta porównano z normalnymi myszami. Dwie grupy jadły albo zwykłe jedzenie dla gryzoni, albo pokarmy wysokotłuszczowe, powodujące otyłość.
 
Po 12 tygodniach myszy EPO osiągały znaczne, czy raczej niesamowite, rezultaty w porównaniu do swoich normalnych rówieśników. W zaledwie 3 miesiące otyłe myszy EPO straciły 23% masy ciała, a wyniki densytometrii kostnej wykazały, że tkanka tłuszczowa zmniejszyła się u nich o 28%. Utrata tłuszczu wywołała zmiany metaboliczne, które doprowadziły do powrotu gospodarki glukozą do normalnego poziomu. U otyłych myszy i ludzi gospodarka cukrami jest zazwyczaj zachwiana i wykazują oni wysoki poziom insuliny i cukru na czczo.
 
Chyba jeszcze bardziej ekscytujący okazał się wpływ EPO na tkankę mięśniową. Objętość mięśni transfekowanych (z wprowadzonym do nich cDNA zawierającym gen EPO) wzrosła o 14% w porównaniu do drugiej kończyny, która nie została zmieniona genetycznie − nie odnotowano żadnych zmian w koncentracji białek, co sugeruje, że wzrost miał związek z hipertrofią mięśni, a nie obrzękiem (zatrzymaniem płynów). Okazało się jednak, że mięśnie te nie wytwarzały większej siły, nie miały też większej wytrzymałości, dlatego nie wygląda na to, by pomimo większych rozmiarów były one silniejsze czy miały lepszą gospodarkę tlenową. Ponadto zmieniona genetycznie tkanka była o 25% silniej unaczyniona, co poprawiło wymianę gazową (tlen na dwutlenek węgla), usuwanie metabolitów (kwasu mlekowego) i dostarczanie składników odżywczych (glukozy i aminokwasów).

Odnotowano też, że w mięśniach z EPO nastąpiła stymulacja szeregu szlaków enzymatycznych, wliczając w nie szlaki anaboliczne i procesy termogeniczne. Tkanki te przetwarzały tłuszcz na kalorie/ciepło w tempie blisko dwukrotnie szybszym i wykazywały mniejszą zależność od cukru jako źródła energii.
 
Opisany eksperyment to interesujący krok w kierunku manipulacji genetycznej mającej na celu leczenie przypadłości takich jak otyłość czy sarkopenia (utrata chudej tkanki mięśniowej). Choć wyniki pokazują obiecujący wzrost mięśni i tempo spalania tłuszczu, to nie wygląda na to, że terapię można będzie od razu zastosować na ludziach. Zwróćcie uwagę na to, że najkorzystniejsze efekty odnotowano tylko w zmienionych genetycznie mięśniach, a nie w całym organizmie. Ponadto wzrostowi mięśni nie towarzyszył wzrost siły. Co więcej dawka konieczna do wywołania odpowiedniej odpowiedzi w całym organizmie niesie ze sobą znaczne ryzyko wystąpienia czerwienicy (zwiększonej gęstości krwi wywołanej zbyt dużą ilością krwinek czerwonych).
 
Najbardziej interesującym odkryciem może okazać się potencjalny związek tych wyników z anabolicznym i odchudzającym działaniem testosteronu i innych androgenów. Możliwe, że wzrost mięśni i utrata tłuszczu wywołane przez SAA są w małym stopniu związane ze wzrostem produkcji EPO, ponieważ hormony te stymulują komórki nerek odpowiedzialne za EPO, lub zwiększoną aktywnością reakcji wywołanych przez EPO, wygląda bowiem na to, że EPO i androgeny współpracują ze sobą w trakcie pewnych procesów.
 
Niektórzy mogą zwrócić uwagę na niezwykle niski poziom tkanki tłuszczowej profesjonalnych kolarzy, utrzymujących wysoki poziom EPO dzięki spaniu w specjalnych komorach ciśnieniowych lub poprzez wstrzykiwanie sobie tego hormonu lub leków pochodnych. Pamiętajcie jednak, że grupa ta spala dziennie tysiące kalorii w takcie ćwiczeń aerobowych.
 
Doping genetyczny i terapia genowa są częścią przyszłości sportu i medycyny. Opisane badanie oferuje nam możliwość przyjrzeniu się temu, co czekać nas może w ciągu najbliższej dekady. Nie ma wątpliwości, że zarówno sportowcy, jak i agencje antydopingowe uważnie śledzą doniesienia na temat poprawy wyników sportowych i zmian fizycznych, które mogą zostać wywołane dopingiem genetycznym. Technologia ta rozmywa definicję dopingu, ponieważ zmiany w poziomach hormonów i enzymów uzyskujemy w niej poprzez wprowadzenie do DNA danej osoby nowych genów, które wpływają na jej możliwości, zmieniając plan definiujący kim jest dana osoba na najbardziej podstawowym poziomie. To oczywiste, że w przyszłości istnieć będzie tyle kontrowersji, co potencjalnych technik transfekcji genów.
 
Bibliografia:
1.Saad F., Gooren L., The role of testosterone in the metabolic syndrome: a review, J Steroid Biochem Mol Biol, Mar; 114(1-2): 40-3 (2009).
2.Molinari P.F., Erythropoietic mechanism of androgens: a critical review and clinical implications, Haematologica, Jun; 67(3): 442-60 (1982).
3.Shahidi N.T., Androgens and erythropoiesis, N Engl J Med, Jul 12; 289(2): 72-90 (1973).
4.Navarro J.F., Mora C., Androgen therapy for anemia in elderly uremic patients, Int Urol Nephrol, 32: 549-57 (2001).
5.Malgor L.A., Fisher J.W., Effects of testosterone on erythropoietin production in isolated perfused kidneys, Am J Physiol, 218: 1732-6 (1970).
6.Juul S.E., Nonerythropoietic roles of erythropoietin production in fetus and neonate, Clin Perinatol, Sep; 27(3): 527-41 (2000).
7.Perretta M., Molecular action of erythropoietin on RNA synthesis: 30 years of study, Arch Biol Med Exp, (Santiago) Jun; 21(1): 203-17 (1998).
8.Gonzales G.F., Gasco M., et al., High serum testosterone levels are associated with excessive erythrocytosis of chronic mountain sickness in men, Am J Physiol Endocrinol Metab, Jun; 296(6): E1319-25 (2009).
9.Hojman P., Brolin C., et al., Erythropoietin over-expression protects against diet-induced obesity in mice through increased fat oxidation in muscles, PLoS One, Jun 12; 4(6): e5894 (2009).