Leki na ciśnienie pomagają w odchudzaniu - luty 2009

W czasie bitew powietrznych piloci myśliwców, którym uda się strącić 5 samolotów nieprzyjaciela zyskują tytuł ASA przestworzy. Mówi się, że mistrzowie karciani, którym zbyt dobrze powodzi się w pokerze mają ASA ukrytego w rękawie. Student, który bezbłędnie odpowiedział na teście na wszystkie pytania dostaje przydomek ASA. Widać wyraźnie, że słowo AS ma w sobie wielką moc. Jest to również prawdą w języku angielskim, w którym ACE wywołuje w słuchaczu takie same odczucia. ACE pojawia się również w żargonie medycznym (także w języku polskim) i jest wtedy akronimem (skrótem), oznaczającym enzym konwertazy angiotensyny (z ang. agiotensin-converting enzyme).
 
ACE w kontekście medycznym to enzym, który odgrywa pewną rolę w utrzymywaniu ciśnienia krwi. Każdy kto był kiedyś badany przed rozpoczęciem treningów lub zwyczajnie udał się do kliniki w celu sprawdzenia stanu zdrowia, miał zmierzone ciśnienie krwi. Jest ono bowiem uważane za jedną z podstawowych oznak życia. Normalne ciśnienie przyjmuje wartości 120/70 lub mniej. Większość ludzi nie żyje raczej w totalnej izolacji od świata zewnętrznego, dlatego ciśnienie krwi ma charakter dynamiczny. Gdy ktoś się przestraszy lub poczuje pobudzenie, ciśnienie wzrasta, by sprostać wymaganiom naszego systemu przetrwania „walcz lub wiej”. Działa to również w drugą stronę, niektórzy ludzie cierpią na bardzo niskie ciśnienie, gdy zostają przytłoczeni zbyt dużą ilością problemów, z którymi nie mogą sobie poradzić. Mogą wtedy doznać „szoku” i zwyczajnie zemdleć. Na tak szybkie zmiany w wysokości ciśnienia krwi wpływ mają dwie przeciwstawne gałęzie autonomicznego systemu nerwowego człowieka: sympatyczna i parasympatyczna. Sygnały wysyłane przez system nerwowy sympatyczny są przekazywane głównie przez neuroprzekaźnik norepinefrynę i hormon adrenaliny (pomyśl o tzw. zastrzyku adrenaliny). System nerwowy parasympatyczny działa głównie dzięki nerwowi błędnemu.
 
Nie każda chwila naszego życia przypomina jazdę na kolejce górskiej, dlatego za długofalowe kontrolowanie ciśnienia krwi odpowiadają powiązane ze sobą układy. Nasze ciało posiada wiele „wykrywaczy” ciśnienia, dlatego nazwanie go oznaką życia wydaje się być całkiem słuszne. Taka alegoria pomoże nam wyobrazić sobie organizm jako maszynę – w każdej wykonywanej przez nią misji dopuszcza się pewien margines błędu, dlatego działa ona na trochę podwyższonych obrotach. Ma to na celu zachowanie standardowych warunków pracy. Liczne układy biorące udział w monitorowaniu i korygowaniu ciśnienia krwi zmniejszają ryzyko wystąpienia problemów u osób zdrowych, ale z drugiej strony odpowiedzialne są za dużą trudność w obniżaniu go u pacjentów cierpiących na nadciśnienie, gdy już się ono pojawi. Kiedyś lekarze próbowali leczyć nadciśnienie stale zwiększanymi dawkami jednego leku. Obecnie podejście do sprawy zakłada jednak stosowanie niskich dawek wielu leków jednocześnie, co zwiększa ich skuteczność, a jednocześnie minimalizuje możliwość pojawienia się skutków ubocznych.
 
Jednym z systemów związanych z regulacją ciśnienia krwi jest układ renina-angiotensyna-aldosteron, którego działanie sprowadza się do kontroli koncentracji sodu i stopnia zwężenia naczyń krwionośnych. Na wysokość ciśnienia ma wpływ kilka czynników, m.in.: średnica naczynia krwionośnego, jego długość (raczej niezmienna) oraz lepkość krwi (czynniki te stosuje się przy tworzeniu tzw. Równania Poiseuille’a). Sód odpowiedzialny jest za wciąganie wody do krwiobiegu, co zwiększa panujące w nim ciśnienie. Jednakże zwiększenie ilości płynnych komponentów krwi (na komponenty stałe składają się krwinki czerwone i białe oraz płytki krwi) powoduje również jej rozrzedzenie – krew staje się bardziej wodnista. To bardzo ważne, ponieważ gęsta krew (wiskoza) łatwiej krzepnie, co wiąże się z możliwością wystąpienia ataku serca lub wylewu. Terminem „kurczliwość naczyń krwionośnych” określamy ich umiejętność do regulacji swojej średnicy – naczynia mogą się kurczyć i rozkurczać. Jeśli dana objętość cieczy płynie przez rurkę, to im mniejsza jej średnica, tym większe staje się panujące w niej ciśnienie. Za przykład posłużyć może słomka do napojów – spróbuj dmuchać przez nią na chusteczkę. Następnie zrób to samo przez kartonową tubę od rolki papieru toaletowego, która ma tę samą długość co słomka. Szybko zauważysz, że przy użyciu słomki możesz wytworzyć znacznie większą siłę, ale ciężej się przez nią dmucha. Dzieje się tak właśnie z powodu mniejszej średnicy otworu rurki w porównaniu do jej kartonowego odpowiednika. Wpływając na poziom sodu i skurczenie się naczyń krwionośnych, układ renina-angiotensyna-aldosteron jest w stanie podnieść ciśnienie krwi – zwiększenie ilości sodu powoduje większe jej nawodnienie, a co za tym idzie zwiększenie jej objętości.
 
Inhibitory ACE
 
Biorąc pod uwagę centralną rolę tych procesów w regulowaniu ciśnienia krwi widać wyraźnie, że inhibitory ACE, które zmniejszają aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron, to doskonałe leki dla osób z nadciśnieniem. Do powszechnie stosowanych inhibitorów ACE należą: quinapril, lisinopril i benazapril. Środki te sprzedawane są pod wieloma nazwali własnymi. Są skuteczne, ale z ich stosowaniem wiąże się pewne ryzyko. Wydaje się, że zażywanie kaptoprylu – typowego inhibitora ACE – powoduje lekkie nasilenie występowania skutków ubocznych.
 
W tym momencie pewnie większość z was zastanawia się już, co to wszystko ma wspólnego ze spalaniem tłuszczu. Otóż wielu kulturystów, ciężarowców i innych sportowców cierpi na nadciśnienie (dotyka ono około 27% populacji Stanów Zjednoczonych, a gdy chodzi o samych mężczyzn, to aż 67% z nich ma albo nadciśnienie, albo jest w stanie wskazującym na jego rozwój). Uwagi kulturystów i osób otyłych nie przykuł jednak wpływ tych leków na ciśnienie krwi, ale ich właściwości odchudzające i obniżające odporność na insulinę, o czym wspomniano w kilku publikacjach naukowych. Całkiem niedawno w czasopiśmie Proceedings of the National Academy of Science ukazał się raport Instytutu Howarda Florey’a z Melbourne w Australii opisujący możliwość  kontrolowania ACE w leczeniu/przeciwdziałaniu otyłości (u myszy). Michael Mathai, i jego zespół, prowadził badania nad specjalnym gatunkiem myszy zmodyfikowanych genetycznie tak, by ich organizmy nie wytwarzały enzymu ACE. Myszy bez ACE ważyły 20% mniej od tych normalnych, pomimo że obie grupy gryzoni odżywiały się tak samo. Miały również 50–60% mniej tkanki tłuszczowej, ale tyle samo beztłuszczowej masy ciała. Odkładały także mniej tłuszczu wewnątrz jamy brzusznej (tłuszcz źle wpływający na metabolizm) i miały lepszą gospodarkę cukrową. Gdy naukowcy próbowali ustalić mechanizmy odpowiedzialne za taki stan rzeczy, odkryli, że myszy pozbawione ACE mają szybszy metabolizm spoczynkowy, ogółem spalają więcej kalorii w ciągu dnia, a geny odpowiedzialne za uruchamianie procesów rozkładu i uwalniania rezerw tłuszczowych aktywowały się u nich znacznie częściej. Na nieszczęście pewnie jak zwykle okaże się, że ludzie są dużo bardziej skomplikowani od myszy. I dobrze, bo inaczej pewnego dnia musielibyśmy pokłonić się jakiejś zmienionej genetycznie rasie futrzanych kuleczek z różowymi oczkami, które, pobudowawszy pałace, ogłosiłyby się gatunkiem nadrzędnym. W literaturze sportowej i w kręgach kulturystycznych od lat słyszymy o zastosowaniu inhibitorów ACE (np. kaptoprylu). Przeprowadzono liczne badania nad ich wpływem na metabolizm komórek tłuszczowych i odporność na insulinę, jednak ich wyniki są ze sobą sprzeczne.
 
Llewellyn, autor wydawanego corocznie podręcznika sterydów anabolicznych (traktowanych jako środki pomocy zewnętrznej), od lat umieszcza w swym dziele wzmianki o kaptoprylu. Zauważył on, że pierwsza wzmianka o blokowaniu ACE, jako potencjalnej terapii odchudzającej, ukazała się w newsletterze Dirty Dieting (nieżyjącego już) Dana Duchaine’a. Llewellyn omawia niektóre ciekawe, a zarazem istotne, aspekty działania kaptoprylu, które mogły być odpowiedzialne za pewne spadki tkanki tłuszczowej. W Dirty Dieting Duchaine’a ukazały się informacje, umieszczone tam przez osobę piszącą pod pseudonimem Dharkam, o tym, że kaptopryl wydaje się redukować liczbę α2-adrenoreceptorów w komórkach tłuszczowych. Komórki te zawierają receptory hormonów adrenalinopodobnych oraz neuroprzekaźniki, które wchodzą w interakcję z całą klasą receptorów zwanych adrenoreceptorami. Mowa o klasie ß, która przyśpiesza rozpad i uwalnianie nagromadzonego tłuszczu z komórkach tłuszczowych. Receptory α2 skutecznie osłabiają redukujące tłuszcz (i tłumiące apetyt) działanie leków adrenalinopodobnych. Suplement johimbiny okrzyknięty został czynnikiem odchudzającym i hamującym uczucie głodu właśnie z powodu blokowania stymulacji α2-adrenoreceptorów.
 
Poprzez blokowanie enzymu ACE kaptopryl działa także jako lekki środek moczopędny. Jego działanie może bowiem redukować ilość produkowanego aldosteronu. Aldosteron to hormon sterydowy wytwarzany w korze nadnerczy (nadnercza to mały organ umiejscowiony zaraz nad nerkami). Poprawia on zatrzymywanie sodu przez organizm, a jak większość z nas wie, dużo sodu, to dużo wody pod skórą. U ludzi cierpiących na nadciśnienie oznaczałoby to jego wzrost – dlatego większość z nich żyje na diecie ubogiej w sód. Natomiast dla kulturysty znaczy to tyle, co zwiększenie ilości wody podskórnej, która ma negatywny wpływ na definicję mięśni.
 
Dodatkowo, wywołane blokowaniem ACE, zmniejszenie odporności na insulinę może w pewnym stopniu zależeć od zwiększenia preferencyjnego poboru glukozy przez komórki mięśniowe, przynajmniej u myszy. Jedno z badań wykazało, że u myszy potraktowanych kaptoprylem podniosła się liczba transporterów GLUT-4 (dzięki którym cukry są wprowadzane z krwiobiegu do wnętrza komórki mięśniowej). U ludzi mogłoby to zwiększyć skuteczność, z jaką pozbywalibyśmy się cukrów konsumowanych podczas posiłków, co zredukowałoby obciążenie insuliną i pozwoliło lepiej regenerować zapasy glikogenu zużyte podczas sesji treningowej. Natomiast, gdy spojrzymy na tkankę tłuszczową, może to osłabić powodowane przez insulinę odkładanie się tłuszczu, a także powstrzymać ten hormon przed upośledzaniem rozkładu i uwalniania gromadzonego tłuszczu.
 
Nowsze eksperymenty, np. badanie Mathaia, zajmują się możliwymi mechanizmami, w których inhibitory ACE mogłyby stać się lekami do walki z tkanką tłuszczową. Naukowiec zauważył, że myszy pozbawione ACE miały przyśpieszony metabolizm spoczynkowy, czyli spalały więcej kalorii od ich normalnych odpowiedników, nawet podczas odpoczynku. Pamiętajmy także, że szczególne geny odpowiedzialne za rozpad i uwalnianie zmagazynowanego tłuszczu były u nich bardziej aktywne, co sugeruje, że ACE może uruchomiać odkładanie się tłuszczu lub wyłączać jego spalanie u myszy normalnych (miejmy nadzieję, że u ludzi też). ACE jest w komórce tłuszczowej odpowiedzialne za formowanie angiotensyny II. Wygląda na to, że białko to działa bezpośrednio i pobocznie – wchodzi w interakcje z receptorami, ale generuje także inne sygnały.
 
Pytania związane z eksperymentami na gryzoniach
 
Dokonano kilku ciekawych obserwacji związanych z oddziaływaniem ACE na fizjologię adipocytów (komórek tłuszczowych). Wczesne badania na gryzoniach zasugerowały, że produkcja angiotensyny II (białka wytwarzanego dzięki działaniu ACE) daje korzystne rezultaty. Wyciągnięto wniosek, że angiotensyna II wpływa na przyśpieszenie przekształcania  preadipocytów w adipocyty, dzięki promowaniu produkcji PG12. Oznacza to, że ciało wytwarza więcej komórek tłuszczowych, by poradzić sobie z „obciążeniem tłuszczem”. Choć brzmi to źle, tak naprawdę jest dobre, ponieważ posiadanie zbyt małej liczby komórek tłuszczowych prowadzi do ich hipertrofii. Duże lub przerośnięte komórki tłuszczowe są bezpośrednio powiązane z odpornością na insulinę i powodują całą rzeszą problemów metabolicznych. Jak zwykle okazuje się jednak, że gryzonie nie są najlepszymi modelami, jeśli za zadanie stawiamy sobie zrozumienie skutków hamowania ACE u człowieka.
 
Angiotensyna II wchodzi w interakcje z dwiema klasami receptorów AT: AT1 i AT2. Receptory AT1 biorą udział w rozwoju nadciśnienia tętniczego. Natomiast w komórkach tłuszczowych aktywacja AT1 związana jest z blokowaniem procesów lipolizy (rozkładu nagromadzonego tłuszczu) i zwiększoną syntezą kwasów tłuszczowych (produkcją tłuszczów). Wygląda na to, że AT2 ma działanie odwrotne. Wchodzi w nie promowanie rozkładu i uwalniania nagromadzonego tłuszczu. W 1994 roku przeprowadzono badanie na gryzoniach, w którym pokazano, że korzystne efekty działania angiotensyny II zablokować można aspiryną (która hamuje produkcję PG12) i antagonistą AT2 (lekiem blokującym receptory AT2 przed stymulacją przez angiotensynę). Blokowanie receptorów AT1 nie miało wpływu na pozytywny wpływ angiotensyny na metabolizm. U ludzi, przynajmniej tych otyłych lub ze skłonnościami do tycia, sprawy mają się prawdopodobnie inaczej. Ludzkie komórki tłuszczowe reagują na angiotensynę II, jednak wygląda na to, że potrzeba do tego koncentracji czynnika równej lub większej niż ta niezbędna do wywołania nadciśnienia. Wstrzyknięcie angiotensyny II bezpośrednio do podskórnej tkanki tłuszczowej, chroni ją przed rozkładem lub uwolnieniem zmagazynowanego tłuszczu.
 
            Czy informacja taka może się nam już do czegoś przydać? Llewellyn zauważył, że kulturyści, którzy stosowali kaptopryl jako środek pomocniczy przy zrzucaniu tłuszczu mają na jego temat różne opinie. Niektórzy wierzą, że im pomógł, a inni, że nie było żadnego efektu. Możliwe, że blokowanie ACE nie jest wcale dobrym sposobem na wykorzystanie tego całkiem nieznanego mechanizmu? Powtórne przyjrzenie się wynikom badań – na gryzoniach i na ludziach – prowadzi do wniosku, że blokowanie AT1 może okazać się sposobem silniejszym i bardziej selektywnym od hamowania całego ACE. Pozbawione go myszy, które były przecież szczuplejsze i spalały więcej kalorii, miały 85–97% mniejszą aktywność ACE w tkance od ich normalnych kuzynów. Doprowadzenie do tak znacznej blokady w komórkach tłuszczowych prowadzić może do pojawienia się silnych skutków ubocznych, szczególnie u kogoś, kto nie ma nadciśnienia lub nie pozostaje pod stałą opieką lekarza.
 
W jednym z badań na ludziach zajmowano się tkanką tłuszczową trzewną (z metabolicznego punktu widzenia jest to zły tłuszcz, który odkłada się wokół organów wewnętrznych) i dowiedziono, że angiotensyna II, wytwarzana w komórkach tłuszczowych człowieka, redukuje formowanie się nowych komórek tłuszczowych. Efekt ten został odwrócony poprzez podanie losartanu (środka blokującego receptory AT1). 
 
Wielu kulturystów i entuzjastów zdrowego stylu życia będzie zapewne chciało obniżyć poziom angiotensyny II, mając nadzieję na polepszenie ciśnienia krwi (o nadciśnieniu mówimy, gdy przekracza poziom 120/70) oraz na zlikwidowanie tkanki tłuszczowej. Podwyższone ciśnienie występuje u ludzi z dużą masą ciała i u tych, którzy stosowali sterydy anaboliczne. Jednak większości z nich lekarze nie przepiszą inhibitorów ACE ani losartanu – antagonisty AT1. Nie martwmy się tym jednak – inhibitory ACE znajdują się w białkach pochodzących z produktów mlecznych i nazywane są laktokininami. Są to fragmenty białek powstałe podczas trawienia mleka i innych białek pokarmowych. Choć niektóre badania wykazały, że spożywanie izolatu białka serwatki w rozsądnych ilościach (20 g/dzień) może obniżyć ciśnienie, to w innych nic takiego nie odnotowano. Niestety mamy tutaj do czynienia z wielką różnorodnością, której przyczyna tkwić może w źródle białka, typie i stopniu przetrawienia (hydroliza kwasowa kontra enzymatyczna) etc.
 
Czy nastanie kiedyś dzień, gdy będziemy mogli dostać skuteczny lek odchudzający na bazie ACE? Miejmy nadzieję, że tak, na razie jednak ryzyko (nadciśnienie, łysienie, etc.) przewyższa korzyści. Tłumaczy to brak zainteresowania inhibitorami ACE, nie powinno jednak zniechęcać do dalszych badań nad nimi. Jak w przypadku każdej terapii lekami, pacjent musi przedyskutować potencjalne zagrożenia i korzyści ze swoim lekarzem.
 
Bibliografia:
 
1.Ciuffetti G., Schillaci G., et al., Prognostic impact of low-shear whole blood viscosity in hypertensive men. Eur J Clin Invest, Feb; 35(2): 93-8 (2005).
2.Werner C., Baumhakel M., et al., RAS blockade with ARB and ACE inhibitors: current perspective on rationale and patient selection. Clin Res Cardiol, 97(7): 418-31 (2008).
3.Jayasooriya A.P., Mathai M.L., et al., Mice lacking angiotensin-converting enzyme have increased energy expenditure, with reduced fat mass and improved glucose clearance. Proc Natl Acad Sci, USA, May 6; 105(18): 6531-6 (2008).
4.Llewellyn W., Capoten (captopril). Anabolics 2005. Body of Science Press, Jupiter, FL, 282 (2005).
5.Greutstein M.D., Alpha-2 adrenoreceptor downregulation. Dirty Dieting Newsletter (1997).
6.Muller R., Steffen H.M., et al., Changes in plasma norepinephrine concentration and thrombocyte alpha 2-adrenoceptor density during long-term antihypertensive therapy with nitrndipine and captopril. J Cardiovasc Pharmacol, Sep; 24(3): 429-33 (1994).
7.Braith R.W., Mills R.M., et al., High-dose angiotensin-converting enzyme inhibition restores body fluid homeostasis in heart-transplant recipients. J Am Coll Cardiol, Feb 5; 41(3): 426-32 (2003).
8.Sharma A.M., Janke J., et al., Angiotensin Blockade prevents type 2 diabetes by formation of fat cells.
9.Goossens G.H., Blaak E.E., et al., Angiotensin II: a hormone that affects lipid metabolism in adipose tissue. Int J Obes, (London) Feb; 31(2): 382-4 (2007).
10.Carey R.M., Padia S.H., Angiotensin AT2 receptors: control of renal sodium exertion and blood pressure. Trends Endocrinol Metab, Apr; 19(3): 84-7 (2008).
11.Stoll M., Unger T., Angiotensin and its AT2 receptor: new insights into an old system. Regul Pept, Jun 15; 99(2-3): 175-82 (2001).
12.Townsend R.R., The effects of angiotensin II on lipolysis in humans. Metabolism, 50: 468-472 (2001).
13.Brucher R., Cifuentes M., et al., Larger anti-adipogenic effects of angiotensin II on omental preadipose cells of obese humans. Obesity, (Silver Spring) Jul; 15(7): 1643-6 (2007).
14.Angiotensin converting enzyme inhibitory peptides derived from food proteins: bio-chemistry, bioactivity and production. Curr Pharm Des, 13(8): 773-91 (2007).