Brunatny tłuszcz może być kluczem do redukcji wagi - kwiecień 2009

Przez długi czas zarówno naukowcy, jak i społeczeństwo, traktowali wszystkie rodzaje spożywanych tłuszczy tak samo, wrzucając je do jednego worka o nazwie „tłuszcze”. Podobnie rzecz miała się z różnymi rodzajami tkanki tłuszczowej w organizmie. Kiedy naukowcy, dietetycy i lekarze przeniknęli przez głęboko zakorzenione ogólnikowe opinie, odkryli, że pewne rodzaje spożywanych tłuszczy znacznie łatwiej ulegają spalaniu, niż odkładaniu, pewne rodzaje kwasów tłuszczowych pełnią ważną rolę w gospodarce hormonalnej, a pozytywny wpływ innych wciąż jeszcze nie jest w pełni poznany.
W ciągu ostatniego dwudziestolecia naukowcy odkryli, że tkanka tłuszczowa pełni różne funkcje, w zależności od jej położenia w organizmie i różne tkanki mają inny wpływ na metabolizm i zdrowie człowieka. Laicy zazwyczaj koncentrują swoją uwagę na podskórnej warstwie tłuszczu – tej, która leży bezpośrednio pod skórą i za którą można złapać palcami przez skórę. Podskórna tkanka tłuszczowa jest właściwie zbudowana z dwóch warstw, wierzchniej i głębokiej.

Wierzchnia warstwa podskórnego tłuszczu, ta leżąca tuż pod skórą, jest tym, czym naukowcy i laicy długo wierzyli, że jest cały tłuszcz w organizmie: magazynem na potrzeby dostarczania energii do organizmu w razie niedostatków jedzenia. U ludzi, którzy spożywają zbyt duże ilości jedzenia, tkanki tej przybywa bardzo szybko, zaś u tych, którzy spożywają za mało kalorii, tkanki tej ubywa. Dlatego właśnie, kościste obszary ciała tak szybko zmieniają wygląd, w przypadku spadku masy ciała. U szczupłych ludzi, albo tych którzy ostatnio mocno schudli, widać zakończenia kości, albo tak jak u atletów, definicję mięśni – wszystko przez nagłą utratę wierzchniej warstwy podskórnej tkanki tłuszczowej. Pełni ona też funkcje estetyczne – wygładza kształty, zwłaszcza tradycyjnie kobiecych sylwetek. Chirurdzy plastyczni uważają, żeby nie naruszyć poważnie ciągłości tej warstwy, gdyż powoduje to widoczne zmarszczki, rowki i inne wyraźne defekty. Jeśli jednak aktywność fizyczna i dieta pozostają niezrównoważone przez dłuższy okres i powoduje to zwiększenie ilości tłuszczów w organizmie, odkłada się on także w innych tkankach – oraz w głębszej warstwie tkanki podskórnej. Ta część tkanki, nie jest tylko magazynem dla kalorii (przechowywanych w postaci kwasów tłuszczowych) pompowanych do krwioobiegu lub z niego wypompowywanych.

Głęboka warstwa tkanki podskórnej wydaje się pełnić kilka funkcji. Razem z warstwą wierzchnią, tworzy organ ochrony przed zmianami w środowisku zewnętrznym i łagodzi skutki uderzeń – jak zderzenia z futrynami czy narożnikami mebli. Głębsza warstwa jest też bardzo ważna dla regulacji temperatury ciała, pełni rolę „koca” chroniącego przed utratą ciepła i dostosowuje temperaturę krwi wracającej z naczyń podskórnych, która może być znacznie chłodniejsza (lub cieplejsza) od wnętrza ciała. Warstwa ta zachowuje się też jak niezależny organ, uwalniający cząsteczki podobne do hormonów, zwane lipokinami, które zapobiegają stanom zapalnym całego ciała, wpływają na podatność na insulinę itd. Związek między głębokim tłuszczem podskórnym i odpornością na insulinę (i innymi chorobami metabolicznymi) jest wyraźnie silniejszy u mężczyzn, a mniejszy u kobiet.
 
W jamie brzusznej znajduje się inny, często ignorowany rezerwuar tłuszczu – tkanka tłuszczowa trzewiowa. Tłuszcz w jamie brzusznej stał się ostatnio przedmiotem badań medycznych, gdyż wykazano jego silny związek z cukrzycą typu 2, odpornością na insulinę, chorobami układu krążenia, zespołem polimetabolicznym i innymi problemami zdrowotnymi. Tak jak poprzednio, wspomniane głębsze partie warstwy podskórnej, tkanki tłuszczowe w jamie brzusznej również wydzielają lipokiny, które silnie oddziałują na procesy zachodzące w wątrobie i powodują stany zapalne całego ustroju.
 
Te obszary tkanki tłuszczowej mają duże znaczenie w gospodarowaniu energią w organizmie, utrzymaniu wagi i ogólnie dla zdrowia. Klinicyści i naukowcy gorączkowo próbują opracować terapie lekowe, które pozwolą im oddziaływać precyzyjnie na wybrane części tkanki tłuszczowej, aby móc leczyć związane z nimi stany chorobowe i nadwagę. Biorąc pod uwagę problemy Stanów Zjednoczonych z epidemią nadwagi i otyłości oraz naciskiem, jaki społeczeństwo kładzie na wizerunek jednostki, pojęcia „tłuszcz trzewiowy” i „tłuszcz podskórny” weszły do codziennego słownictwa.
Jednak jest jeszcze jeden rodzaj tłuszczu, o którym nie mówi się (jak dotąd) w wiadomościach czy nocnych emisjach telesklepów. Ten rodzaj tłuszczu niezwykle różni się od tkanek wymienionych poprzednio i nie bez powodu. Ten dziwny i tajemniczy tłuszcz to brunatna tkanka tłuszczowa.

Termin „brunatny tłuszcz” powstał, by odróżnić go od tkanek tłuszczu „białego”, z którego zbudowane są tkanki tłuszczowe podskórna i trzewiowa. Przez długi czas uważano, że nie gra on żadnej znaczącej roli w ludzkiej fizjologii, gdyż obecny jest w większych ilościach tylko u noworodków. Brunatna tkanka tłuszczowa odgrywa większą rolę w świecie zwierząt, gdzie jest niezbędna do podtrzymania życia hibernujących ssaków. Ssaki, jako gromadę, łączy kilka charakterystycznych cech, takich jak: owłosienie ciała, żyworodność, produkcja mleka dla młodych w gruczołach mlecznych oraz stałocieplność. Do utrzymywania stałej temperatury ciała ssaków, przyczynia się głównie praca mięśni, przeważnie najbardziej aktywnej tkanki w ciele ssaka. Kiedy temperatura otoczenia znacząco spada, rośnie nasilenie skurczów mięśni u ssaków – albo świadomie, albo poprzez dreszcze. Skurcze mięśni, to niezbyt sprawna energetycznie czynność, podczas której około połowa energii zostaje stracona w formie ciepła, zamiast uwolnić się w formie energii mechanicznej (jak skurcze mięśnia czy podniesienie ciężaru).
Utrzymywanie lub podnoszenie temperatury, to wymagająca czynność. Jest to jeden z powodów, dla których ludzie ogarnięci gorączką (i dreszczami) tracą wagę. Ciągłe dreszcze, niezbędne do podniesienia temperatury, oznaczają większą intensywność metabolizmu, czyli spalania kalorii.

Natura dostarcza kilka przykładów sytuacji, w których ssaki muszą generować ciepło innymi metodami niż aktywność mięśni. Najważniejszym przykładem jest sen zimowy, czyli hibernacja. Hibernujące zwierzęta, takie jak nietoperze i niektóre gatunki gryzoni, zapadają w rodzaj głębokiego snu na całe miesiące. Niedźwiedzie nie są uważane za zwierzęta „w pełni hibernujące”, gdyż podczas snu utrzymają temperaturę ciała bliską zwyczajnej i łatwo się budzą, ku rozgoryczeniu badaczy, którzy próbowali podkradać się do śpiących niedźwiedzi grizzly. Gdy zwierzę pozostaje bez ruchu, w stanie zbliżonym do śpiączki, aktywność mięśni jest bardzo niewielka i temperatura ciała zwierzęcia spada, w niektórych przypadkach niemal do zera stopni. Jednak te zwierzęta (w szczególności niedźwiedzie), które doświadczają niewielkiego spadku temperatury, w granicach kilku stopni, utrzymują ciepłotę ciała pomimo mrozu panującego dookoła, poprzez działanie wyspecjalizowanych komórek, zwanych brunatną tkanką tłuszczową.

Brunatny tłuszcz przypomina zwykły w tym, że jest to tkanka pełna komórek zawierających krople tłuszczu w zmagazynowanej formie, ale tu podobieństwa się kończą. Jak sugeruje nazwa, brunatna tkanka jest ciemniejsza, a to z powodu silniejszego ukrwienia i znacznie większej ilości mitochondriów. Mitochondria to organelle (wyspecjalizowane części komórki), które generują większość energii w komórce w formie adenozynotrójfosforanu (ATP). Jednak mitochondria w brunatnej tkance tłuszczowej, zamiast produkować ATP, zajmują się generowaniem ciepła poprzez proces zwany „rozprzęganiem”. Jest on podobny do działania sprzęgła w aucie z ręczną skrzynią biegów. Kiedy sprzęgło jest wciśnięte, skrzynia biegów jest „odłączona” od silnika i moc nie jest przekazywana do kół. Stąd, przy wciśniętym sprzęgle, chociaż silnik chodzi, nie generuje on ruchu. Energia jego pracy jest tracona w formie ciepła. Jeśli wciśniemy gaz, silnik zwiększa obroty, ale wciąż, energia nie zostaje zamieniona w ruch tak długo, jak wciśnięte jest sprzęgło. Zwiększa się tylko ilość spalanej benzyny i tracone jest jeszcze więcej ciepła.
Mitochondria w brunatnym tłuszczu są jak silniki na wciśniętym sprzęgle. Normalnie, temperatura ciała jest podtrzymywana przez aktywność i ruch, a tkanka ta pozostaje metabolicznie nieaktywna. Jednak w czasie hibernacji to na brunatnej tkance tłuszczowej spoczywa rola podtrzymania ciepłoty ciała, więc mitochondria stają się aktywniejsze, jak silnik na luzie, w którym wciśnięto pedał gazu. Spalają dużo energii (w formie kalorii, nie benzyny), która tracona jest w formie ciepła – a układ krwionośny roznosi to ciepło po ciele – jak wspomniałem, brunatna tkanka tłuszczowa jest mocno ukrwiona.

Wydawać by się mogło, że ten wykład o fizjologii ssaków pozostaje bez znaczenia dla ludzi, jako że u dorosłych ludzi nie ma za wiele brunatnej tkanki tłuszczowej, a większość ludzi tkankę tłuszczową pojmuje tylko przez pryzmat walki z nadwagą. Nie można jednak powiedzieć, że tkanka ta nie występuje – jest jej po prostu mało. U dorosłych znajduje się ona w niewielkich ilościach w obszarach szyjnych, przykręgowych (między łopatkami), śródpiersia, nad obojczykami oraz wokół aort i nadnerczy. Są to rejony leżące na trasie najważniejszy elementów krwiobiegu, co jest logiczną konsekwencją tego, że pozostałości brunatnej tkanki tłuszczowej u dorosłych najprawdopodobniej istnieją po to, aby pomóc w utrzymaniu ciepłoty ciała w przypadku przedłużającego się unieruchomienia, albo spadku temperatury otoczenia. Jako że zdrowi dorośli są w stanie generować wystarczająco dużo aktywności mięśniowej, nie ma zbytniego zapotrzebowania na pożerającą wielkie ilości energii tkankę, której główną (a może i jedyną) funkcją jest generowanie ciepła – zwłaszcza w dobie ogrzewanych mieszkań.
 
Zaskakujące pochodzenie brunatnego tłuszczu
 
Niedawno odkryto zarówno pochodzenie, jak i ścieżkę ewolucji brunatnego tłuszczu, ku wielkiemu zdumieniu środowiska naukowego. Pierwszy opis tej tkanki, dzieła szwajcarskiego przyrodnika Konrada Gessnera z roku 1551, określa brunatny tłuszcz jako „ni tłuszcz, ni mięso”, czyli nie uznano go ani za tkankę tłuszczową, ani mięśniową. Pod mikroskopem, widać iż zawiera krople tłuszczu, ale jest też gęsto usiany mitochondriami. Nie kurczy się, ani nie wydaje się wydzielać żadnych rozpoznawalnych hormonów. Wydawało się więc rozsądnym, zaszufladkować go jako tkankę tłuszczową magazynującą, jako że nie wydawał się pełnić żadnej aktywnej funkcji w ciele człowieka.

Jednak, wraz z rozwojem genetyki, cytologii i wiedzy o znacznikach różnicowania (przekształcanie się komórek macierzystych w pełni funkcjonalne komórki ciała), możliwe stało się prześledzenie rozwoju komórek brunatnego tłuszczu, aż od prekursorów z rozwoju płodowego. Wyniki były zaskakujące. Dr Patrick Seale z Akademii Medycznej Harvarda wraz z zespołem współpracowników donieśli na łamach magazynu „Nature”, że brunatna tkanka tłuszczowa wywodzi się z komórki prekursorowej należącej do linii rozwoju mięśni szkieletowych. Innymi słowy, brunatna tkanka tłuszczowa jest bliższa mięśniom, niż białej tkance tłuszczowej.
Detale tego studium są naprawdę fascynujące. Niestety, aby w pełni zrozumieć metody użyte do osiągnięcia tego, zaiste godnego wieczornych wiadomości wniosku, trzeba dobrze rozumieć ideę markerów różnicowania komórek. Spróbuję jednak krótko opisać ten eksperyment dla tych, którzy fascynują się nauką podczas oglądania CSI, aby jasnym było, dlaczego wiadomość ta tak ekscytuje naukowców.

Każda ludzka istota rozpoczyna swoją egzystencję od jednej komórki – zapłodnionej komórki jajowej, która łączy w sobie materiał biologiczny ojca i matki. Wraz ze wzrostem płodu, komórki, które go tworzą, zaczynają się „specjalizować” w pewnych działaniach, aby ostatecznie utworzyć różne „części składowe” człowieka. Komórki muszą się zmienić, aby ostatecznie stać się krwinkami, komórkami wątroby, korą mózgową, mięśniami, sercem, nerkami, itd. Nawet u dorosłych pozostaje pewna ilość pierwotnych, niezróżnicowanych komórek, aby można było zastąpić wyspecjalizowane komórki utracone w wyniku obrażeń, czy w wyniku starości.
Te wczesne komórki to odpowiednik człowieka jaskiniowego na ewolucyjnej drodze komórek. Najwcześniejsza ich forma, na etapie rozwoju embrionalnego, to komórki macierzyste – mogą stać się każdą z komórek ciała. Wraz z postępującym rozwojem komórek macierzystych, rośnie ich złożoność i stają się dedykowane do pełnienia funkcji w określonej części ciała. Na wczesnym etapie rozwoju, komórki białej tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych, dzielą wspólnego prekursora. Przy udziale androgenów i kilku innych czynników, prekursor ten wybiera drogę rozwoju i ostatecznie staje się albo komórką tłuszczową, albo mięśniową. Przyjmijmy, że ten wspólny przodek, to „zaginione ogniwo ewolucji”. W przypadku tkanki mięśniowej, ten komórkowy odpowiednik człowieka jaskiniowego ewoluuje (różnicuje się) w komórkowych Neandertalczyków – mioblasty, które potem ewoluują w miocyty – dojrzałe komórki mięśniowe, odpowiednik człowieka współczesnego.
 
Odkrycie Sealego i jego kolegów polegało na tym, że komórki brunatnej tkanki tłuszczowej zawierały białka należące do linii komórek mięśniowych, nie występujące w linii białej tkanki tłuszczowej. Używając dalej porównań z ewolucji człowieka, to jakby odkryć, że należy zaprosić goryle do nas na święta, gdyż nie są dalekimi krewnymi ludzi, lecz bardzo bliskimi kuzynami nas wszystkich. Śledząc wstecz rozwój brunatnego tłuszczu, Seale znalazł punkt, w którym oddziela się on od mięśni. Odkrył również substancje, które sygnalizują temu wspólnemu przodkowi mięśni i brunatnego tłuszczu, którym rodzajem komórek ma się stać.
 
Poza czysto teoretycznym znaczeniem tego odkrycia, zwrócono również uwagę na możliwość stworzenia terapii mającej na celu zwiększenie ilość brunatnego tłuszczu u ludzi. Jak pamiętamy, dorośli ludzie mają go bardzo mało, gdyż wszelkie potrzeby związane z utrzymaniem ciepła są zaspakajane przez mięśnie szkieletowe „kuzyna w pierwszej linii” brunatnego tłuszczu. Wszystko co człowiek musi zrobić, aby wygenerować ciepło (spalić kalorie) to poruszać się, poćwiczyć, albo po prostu się wzdrygnąć.

Niestety, sama zdolność do aktywności, nie oznacza jeszcze u ludzi aktywności – zwłaszcza, jeśli osoba nie wykonuje pracy fizycznej. W poszukiwaniu niewymagającej wysiłku metody walki z nadwagą w Stanach, naukowcy zwrócili uwagę na brunatny tłuszcz, jako potencjalne narzędzie regulacji masy.
Biorąc pod uwagę fakty, wydaje się to rozsądne. W końcu, jeśli dałoby się stworzyć tabletkę, która wywołałaby dzięsięcio- czy dwudziestoprocentowe zwiększenie zużycia energii przez organizm, mielibyśmy metaboliczny ekwiwalent „ćwiczeń w pigułce”. Niestety, ten pomysł niesie za sobą pewne problemy. Po pierwsze, u dorosłych, którzy są największą grupą wśród cierpiących na otyłość i nadwagę, jest bardzo niewiele brunatnego tłuszczu. Stymulacja istniejącej brunatnej tkanki tłuszczowej nie ma sensu, gdyż efekt byłby bardzo ograniczony. Nadzieja związana z brunatnym tłuszczem, leży w zwiększeniu jego ilości, do poziomu w którym stanowiłby zauważalną część ludzkiej masy i dopiero wtedy stymulowanie go, aby zwiększył dzienny wydatek energetyczny człowieka (zwiększył dzienne spalanie kalorii). Niestety, plan ten ma trzy poważne dziury, których obejścia jeszcze dokładnie nie rozważono.
 
Chudzielec na brunatnym tłuszczu
 
Brunatna tkanka tłuszczowa powstaje z tych samych komórek prekursorowych co mięśnie szkieletowe. Aby zwiększyć ilość tłuszczu, należałoby zmienić impuls dla części komórek by zróżnicowały się w tkankę tłuszczową, zamiast w mięśnie. Zmniejszyłoby to pulę komórek macierzystych dla mięśni szkieletowych i osłabiłoby to zdolność organizmu do reagowania na trening oraz urazy mięśni. W społeczeństwie gdzie jednymi ze źródeł otyłości są brak aktywności i ogólna wątłość, jest to problem nad którym trzeba się poważnie zastanowić. Niemniej, znamy już potencjalne sposoby na zmuszenie komórek prekursorowych, aby stały się brunatną tkanką tłuszczową, jak zidentyfikowany już regulator transkrypcji genowej PRDM16, aktywatory receptorów PPAR-gamma, olej z oliwek czy czosnek.
 
Produktem „ubocznym” spalania kalorii przez brunatny tłuszcz jest ciepło. Ciało ludzkie ma niewielką tolerancję na zmianę wewnętrznej temperatury i szybko pojawia się zużycie, rozkład i uszkodzenia tkanek. W ekstremalnych przypadkach, mózg może się „zagotować” i osoba umiera na skutek hipertermii (zbyt mocno podwyższonej temperatury ciała). Ludzie, zwłaszcza niemowlęta, mogą cierpieć na gorączkę przekraczającą 40°C. Jeśli ta temperatura utrzyma się zbyt długo, w ciągu kilku dni, lub nawet godzin, pojawi się uszkodzenie mózgu i śmierć. Utrzymująca się mniejsza gorączka też może powodować problemy – na przykład z procesami poznawczymi (myśleniem) i funkcjonowaniem organów wewnętrznych, również przez odwodnienie na skutek zbyt intensywnego i długotrwałego pocenia się. Niektórzy ludzie są szczególnie wrażliwi na pewne środki znieczulające i poddani zabiegom operacyjnym zapadają w stan zwany hipertermią złośliwą. Jest to stan zagrażający życiu i podlega natychmiastowej interwencji medycznej, gdy zostanie zdiagnozowany. Substancja zwana DNP (2,4-dinitrofenol), mająca właściwości rozprzęgające, używana przez wielu atletów do zbicia tłuszczu, wiązana jest przynajmniej z dwoma zgonami.

Nawet jeśli brunatna tkanka tłuszczowa mogłaby być „wyregulowana”, aby produkowała określoną ilość ciepła, jest pobudzana przez stymulatory receptorów beta-adrenergicznych – środki podobne do adrenaliny. Takich substancji używa się od dziesięcioleci, jako że mięśnie szkieletowe również reagują na nie zwiększoną aktywnością komórkową i produkcją ciepła – są to tzw. termogeniczne suplementy odchudzające. Dopóki nie zostaną opracowane środki beta-adrenergiczne oddziałujące tylko i wyłącznie na brunatną tkankę tłuszczową, wciąż będziemy borykać się ze skutkami ubocznymi takimi jak niekorzystny wpływ na układ krążenia i wahania nastroju – dokładnie takimi samymi jak w przypadku środków efedrynopochodnych i clenbuterolu.

Fascynujące jest to, że brunatna tkanka tłuszczowa zachowuje się jak mięsień, pomimo tego, iż magazynuje tłuszcze (tymczasowo). Z punktu widzenia ewolucji, rozwoju i przystosowania, istnienie takiej tkanki, która produkowałaby ciepło podczas przedłużającej się hibernacji lub unieruchomienia, jest niezbędne. Kiedy zastanowić się nad tym, że mięśnie szkieletowe i brunatny tłuszcz łączy funkcja w procesie utrzymywania stałej temperatury odkrycie, że są one blisko „spokrewnione” wydaje się logiczną konsekwencją. Jednak, przez stulecia brunatną tkankę tłuszczową uważano po prostu za tłuszcz, co dowodzi kolejny raz, że pozory mylą.
Na razie rozważa się zastosowanie metod generowania bądź stymulowania brunatnego tłuszczu w terapii pacjentów w stanie śpiączki lub ofiar wylewu powodującego całkowity paraliż. Jednak dla sportowców lub po prostu zdrowych ludzi manipulowanie brunatną tkanką tłuszczową oraz komórkami prekursorowymi wspólnymi dla mięśni i brunatnego tłuszczu, może mieć wciąż negatywne skutki. Póki co, należy to osiągnięcie zaszufladkować jako „interesujące, ale pozbawione praktycznego znaczenia dla aktywnych fizycznie, dorosłych ludzi”. Tak naprawdę, ten sam pożądany rezultat można osiągnąć poprzez wylegiwanie się w zimnej wodzie, aż do momentu pojawienia się dreszczy. Sam używałem tej techniki do zrzucenia tłuszczu podczas przygotowywania do zawodów, ale praktyka ta obarczone jest ryzykiem w przypadku osób z problemami sercowymi, więc nie polecam próbować bez uprzedniego kontaktu z lekarzem rodzinnym.
 
Bibliografia:
 
1.Leaf A., Historical overview of n-3 fatty acids and coronary heart disease, Am J Clin Nutr, june; 87(6): 1978-80 (2008).
2.Kien C.L., Bunn J.Y., et al., Increasing dietary palmitic acid decreases fat oxidation and daily energy expenditure, Am J Clin Nutr, august; 82(2): 320-6 (2005).
3.Walker G.E., Verti B., et al., Deep subcutaneous adipose tissue: a distinct abdominal adipose depot, Obesity, Silver Spring, august; 15(8): 1933-43 (2007).
4.Miyazaki Y., Glass L., et al., Abdominal fat distribution and peripheral and hepatic insulin resistance in type 2 diabetes mellitus, Am J Physiol Endocrinol Metab, december; 283(6): E1135-43 (2002).
5.Fox C.S., Massaro J.M., et al., Circulation, july; 116(1): 39-48 (2007).
6.Asakura H., Fetal and neonatal thermoregulation,  J Nippon Med Sch, december; 71(6): 360-70 (2004).
7.Rintamaki H., Human responses to cold, Alaska Med; 49: 29-31 (2007).
8.Henchoz Y., Malatesta D., et al., Effects of the transition time between muscle-tendon strech and shortening on mechanical efficiency, Eur J Appl Physiol, april; 96(6): 665-71 (2006).
9.Watanabe M., Yamamoto T., et al., Cold induced changes in gene expression in brown adipose tissue: implications for the activation of thermogenesis, Biol Pharm Bull, may; 31(5): 775-84 ) (2008)
10.Cannon B., Nedergaard J., Neither fat nor flesh, Nature, august; 454(7207): 947-8 (2008).
11.Seale P., Bjork B., et al., PRDM16 controls a brown fat/skeletal muscle switch, Nature, august; 454(7207): 961-7 (2008).
12.Seale P., Kajimura S., et al., Transcriptional control of brown fat determination by PRDM16, Cell Metab, july; 6(1): 38-54 (2007).
13.Oi-Kano Y., Kawada T., et al., Extra virgin olive oil increases Uncoupling Protein 1 content in brown adipose tissue and enhances noradrenaline and adrenaline secretion in rats, J Nutr Biochem, october; 18(10): 685-92 (2007).
14.Miranda E.J., McIntyre I.M., et al., Two deaths attributed to the use of 2,4-dinitrophenol, J Anal Toxicol, april; 30(3): 219-22 (2006).