Farmakologia sterydów anabolicznych - listopad - grudzień 2008

Sterydy anaboliczne (SAA), jako efektywne i niezawodne środki, są niezmiernie popularne wśród sportowców oraz osób zainteresowanych zwiększaniem masy mięśniowej.1 Tak jak z w przypadku każdego innego środka leczniczego, rozprowadzanym legalnie lub nielegalnie, pacjenci bądź osoby dozujące mogą go łatwo zażywać oraz przewidzieć reakcję organizmu przy minimum doświadczenia. Niestety, ze względu na to, że są tak łatwo dostępne, większość osób stosujących SAA nie podejmuje nawet próby zrozumienia ich działania oraz tego, dlaczego różne rodzaje SAA wywołują odmienne reakcje. Ponadto, rzadko bierze się pod uwagę bezpieczeństwo stosowania, dopóki nie pojawi się jakiś problem.
Farmakologia to nauka zajmująca się: czynnikami, które mają wpływ na to, jak dany środek dostaje się do organizmu i na niego oddziałuje, różnorodnymi sposobami regulowania zmian w danych procesach przez komórki oraz całe układy oraz tym, jak organizm jest z danego środka oczyszczany. Mimo tego, że SAA tworzy się w oparciu o hormon endogenny (testosteron) oraz stosuje się je jako produkty farmaceutyczne od ponad pięćdziesięciu lat, ich całkowita farmakologia pozostaje nieokreślona, pomimo znacznej liczby mężczyzn cierpiących z powodu objawów niedoboru androgenów. W rezultacie mają oni poważne problemy ze zdrowiem, np. zapadają na choroby układu krążenia, a także notuje się w tej grupie większą liczbę przedwczesnych zgonów.2-4 Na szczęście istnieje pokaźna liczba danych dotyczących badań w tej dziedzinie, które zostały porządnie przeanalizowana przez dr. Andrew Kicmana, pracującego w Londynie na Departament of Forensic Science and Drug Monitoring w King’s College. Wyniki te zostały opublikowane w British Journal of Pharmacology.5 Podczas gdy ta zbiorcza wiedza dotycząca SAA jest niekompletna (tak jak w przypadku każdego innego środka farmaceutycznego; nauka ma po prostu tego typu naturę), tak naprawdę wystarcza do swego rodzaju roboczego pojmowania działania SAA oraz wyznaczania kierunku potencjalnych badań w celu ulepszenia ich skuteczności oraz bezpieczeństwa.
Przegląd Kicmana jest doskonale zorganizowany i posiada wyczerpującą ilość źródeł w bibliografii, a jego przeczytanie z pewnością posłuży tym, którzy są naprawdę zainteresowani SAA, z osobami dozującymi oraz przepisującymi (legalnie bądź nie) tego typu środki włącznie. Jest on dostępny za darmo na stronie internetowej British Journal of Pharmacology pod adresem: http://www.nature.com/bjp/journal/v154/n3/pdf/bjp2008165a.pdf.
Jak już wiele razy podano, SAA zawierają bądź są pochodnymi naturalnego, męskiego hormonu płciowego − testosteronu. Nie jest więc zaskakujące, że SAA mają wpływ na niezliczoną ilość tkanek, które reagują na testosteron, między innymi na tkankę mięśniową, kości,  mieszki włosowe, wątrobę, nerki, mózg, białe i czerwone krwinki. Efekty działania SAA dzieli się na androgenne (odnoszące się do efektów wskazujących na zmężnienie) oraz anaboliczne (odnoszące się przede wszystkim do zwiększenia liczby białek w mięśniach i kościach). Podczas gdy efekty działania SAA na rozwój płodu, dzieci oraz kobiety czynią temat o wiele bardziej złożonym, ten artykuł będzie skupiał się na mężczyznach po okresie dojrzewania.
 
Mięśnie szkieletowe, testosteron i hipertrofia
Efekty działania SAA na dane rodzaje tkanek (komórki tłuszczowe, mięśniowe i mózgu) zależą częściowo od tego, jak ta tkanka przetwarza enzymatycznie androgeny i od tego, czy dany rodzaj SAA jest chroniony przed „atakami” takiego enzymu.6 W tkance powiązanej z układem rozrodczym testosteron działa jak prohormon i jest przetwarzany na posiadający bardziej androgeniczne właściwości dihydrotestosteron (DHT) przez enzym 5-alfa-reduktazę. W podobny sposób testosteron przetwarzany jest na estradiol (estrogen) w tkance piersiowej i komórkach tłuszczowych przez enzym aromatazę. Wiele tkanek przetwarza testosteron zarówno na DHT oraz estradiol (np. mózg i kości).
Jednakże, tkanką najistotniejszą jeśli chodzi o stosowanie SAA w celu poprawienia budowy ciała lub wyników na treningach są mięśnie szkieletowe. Tkanka mięśni szkieletowych znajduje się we wszystkich mięśniach biorących udział w ruchu odcinków ciała: bicepsach, mięśniach piersiowych, mięśniach czterogłowych itp. Dwie inne klasy mięśni to mięśnie gładkie, które są obecne w jelitach oraz naczyniach krwionośnych, oraz mięsień sercowy. SAA mogą mieć na nie wpływ, szczególnie na mięsień sercowy, aczkolwiek nie będzie to omawiane w tym artykule. Mięśnie szkieletowe nie zawierają takiej ilości 5-alfa-reduktazy, którą można by wykryć, natomiast wyraźne jest w nich działanie aromatazy.7,8 Wobec czego testosteron jest głównym androgenem odpowiedzialnym za hipertrofię mięśni; rola jaką odgrywają estrogeny w mięśniach szkieletowych nie jest w tej chwili znana.
Testosteron działa na komórki mięśniowe, aktywując cele genomiczne i nie-genomiczne. Związane z tym efekty działania testosteronu to klasycznie pojmowane mechanizmy powiązane z dostawaniem się go do cytoplazmy (wnętrza komórki), gdzie wiąże się z receptorem androgennym (RA) i dalej wspólnie podróżują do jądra komórkowego. Kiedy kompleks testosteron-RA już się tam znajdzie, pobudza lub dezaktywuje poszczególne geny (odcinki DNA), w wyniku czego następuje przyrost tkanki mięśniowej. Jednakże pobudzanie genów nie jest takie proste. Każda komórka zawiera odmienną ilość współregulatorów, które mogą pobudzać lub hamować zdolność kompleksu testosteron-RA do aktywowania genów.9 Niestety ten obszar wiedzy nie jest w pełni znany, wobec czego dopóki nie pojawią się nowe badania rola wspomnianych już współregulatorów pozostaje niejasna.
Testosteron może mieć bezpośredni wpływ na receptory i enzymy. Receptory osadzone w błonie lub cytoplazmie mogą być przez niego aktywowane oraz prawie natychmiastowo działać na funkcjonowanie komórek oraz ich zachowanie.10,11 Jest to najbardziej widoczne w zachowaniach związanych z godami oraz podejmowaniem ryzyka. Naukowcy z Lehigh University niedawno opublikowali badanie wykazujące, że zwrotne uwalnianie testosteronu przez samców myszy podczas godów szybko i bezpośrednio zwiększało podniecenie oraz krycie chłonnej partnerki.12 Innymi słowy, kiedy nowa, seksualnie chętna samica została wprowadzona do klatki samca, w jego organizmie następował wzrost produkcji testosteronu, co sprawiało, że szybciej stawał się podniecony i pokrywał samicę. Ponadto podano, że nastąpiło zmniejszenie odczuwania bólu oraz niepokoju, a także wzrost skojarzeń związanych z nagradzaniem.13 Występowanie takich efektów nie zostało zbadane bezpośrednio na ludziach, aczkolwiek specjaliści od reklamy są świadomi, że podobne zjawiska zachodzą u mężczyzn już od stuleci. Socjolodzy oraz neurolodzy potwierdzają, że mężczyźni podejmują większe ryzyko seksualne i finansowe (np. nieużywanie kondomów, hazard) kiedy są podnieceni lub kiedy po prostu przedstawi im się obraz o treści erotycznej.14,15
Najwyraźniej prawie natychmiastowa reakcja pojawiająca się w takich sytuacjach oraz powtarzająca się poprzez wstrzykiwanie szybko dostępnej formy testosteronu do organizmu myszy wymaga działania szybszego mechanizmu niż ten, który powstaje w wyniku interakcji testosteronu z genami.16 Aby zaobserwować zmiany w genach, potrzebne są godziny albo i dni, podczas gdy zmiany niezachodzące na poziomie genów trwają sekundy lub minuty.
Trzeci sposób, w jaki SAA zdają się wpływać pozytywnie na wzrost mięśni to hamowanie katabolizmu (wyniszczanie mięśni) wywołanego działaniem kortyzolu oraz innych glikokortykoidów. Istnienie równowagi pomiędzy anabolizmem (rozbudowywaniem się mięśni) oraz katabolizmem (ich wyniszczeniem) na ogół przypisuje się proporcji testosteron−kortyzol, aczkolwiek istnieją także inne czynniki decydujące.17 Ogólnie uważa się, że testosteron sprzyja anabolizmowi, podczas gdy kortyzol katabolizmowi. Jednakże istnieją badania, których wyniki potwierdzają tezę, że testosteron może powodować zmniejszenie procesów katabolicznych, poprzez przyłączanie się do receptora glikokortykoidowego i w ten sposób blokowanie efektów katabolicznych lub zmniejszanie skupienia receptorów glikokortykoidowych poprzez wyłączenie sygnału „produkcyjnego” z jądra komórkowego (DNA).5
 
Chemiczna struktura SAA
SAA niewiele różnią się od testosteronu w strukturze chemicznej, która może jednak spowodować ogromne zmiany w przyswajaniu, androgenności, metabolizmie, powinowactwie receptora, konformacji kompleksu SAA-RA oraz sile działania poszczególnego sterydu SAA. Testosteron nie jest środkiem, który można przyjmować doustnie, ponieważ jest on szybko rozkładany i usuwany przez enzymy w jelitach oraz wątrobie.18 Jednakże, kiedy do małego łańcucha węglowego przyczepiany jest węgiel-17 (zachodzi alkilacja 17a), sterydy SAA są chronione przed działaniem tych enzymów. Niestety, SAA 17alfa-alkilowane są kojarzone z uszkodzeniami wątroby, potencjalnymi guzami zagrażającymi życiu, a także negatywnymi zmianami w poziomie cholesterolu HDL (dobry cholesterol).19 Niektóre ze sterydów tworzą podwójne wiązanie z węglem-1, co stwarza pewną ochronę przed rozkładem.
Powszechnie stosowane w zastrzykach SAA to androgeny (testosteron, nortestosteron, boldenon), które są przyłączane do kwasu tłuszczowego przez wiązanie estrowe przy siedemnastym atomie węgla. Więc zamiast chronić przed enzymami, estry 17b wydłużają czas, w którym związane sterydy SAA pozostają w kulce tłuszczu po zastrzyku, zanim zacznie ona krążyć po organizmie. Kiedy tylko ester SAA dostanie się do krwiobiegu, kwas tłuszczowy jest szybko rozdzielany przez enzymy zwane esterazami. Jeśli ester nie zostanie dodany, testosteron szybko zostanie usunięty z organizmu, w ciągu zaledwie kilku godzin.
SAA mogą występować również w postaci żelu lub nasączonych plastrach, zawierających środki zwiększające przenikanie SAA do skóry, dziąseł lub policzków.20 Pracuje się także nad rodzajem testosteronu dawkowanego do nosa.21 SAA wchłonięte przez skórę bądź śluzówkę nie muszą być modyfikowane. Testosteron podany w ten sposób nie pozostaje długo w organizmie, wobec czego stosuje się go codziennie.
Różne rodzaje SAA znajdujące się w organizmie nie dają takiego samego efektu jak testosteron. Główne różnice między nimi rzekomo pochodzą od tego, czy stosowane SAA są zamieniane na estrogeny poprzez szlak aromatazy, dihydrotestosteron poprzez 5alfa-reduktazę, na oba sposoby lub żaden.6 Nawet SARM, które nie mają sterydowego charakteru, gdyż nie są robione na bazie testosteronu, są uważane za posiadające mniej androgeniczne właściwości ze względu na to, iż nie zmieniają się pod wpływem 5alfa-reduktazy.6 Środki, które 5alfa-reduktaza może zmienić zazwyczaj stają się bardziej androgenicznymi metabolitami wywołującymi utratę owłosienia, trądzik lub zwiększenie prostaty. Wyjątek stanowi 19-nortestosteron (deka), który zmienia się w związek mniej androgeniczny.22 SAA będące pochodną DHT wywołują mniej znaczący przyrost siły oraz masy ciała, mogą być także kojarzone z bólami stawów. Aczkolwiek wspomniane powyżej pozytywne skutki działania tego rodzaju sterydów są „lepszej jakości”, gdyż towarzyszy im mniejsze zatrzymywanie wody, a utrata tkanki tłuszczowej zdaje się być większa.
SAA które aromatyzują zazwyczaj wywołują większy przyrost masy ciała i siły, ale także czynią osoby dozujące bardziej podatnymi na zatrzymywanie wody oraz przyrost tkanki tłuszczowej. Te efekty można by logicznie przewidzieć, gdyż mięśnie szkieletowe nie zawierają 5alfa-reduktazy, aczkolwiek produkują aromatazę, co sugeruje, że bardziej androgenny dihydrotestosteron (DHT) nie jest tym preferowanym sterydem anaboliczno-androgenowym, zdaje się nim być testosteron. Ponadto, zaszyfrowana produkcja estradiolu w mięśniach wskazuje na to, że te SAA, które mogą zostać zaromatyzowane wywołują dodatkowe bodźce, sprzyjające wzrostowi; bodźce które nie powstałyby w wyniku stosowania zredukowanych przez 5alfa-reduktazę lub słabo aromatyzujących SAA. Faktycznie, 19-nortestosteron, który słabo aromatyzuje, powoduje mniejszy przyrost masy ciała i siły niż testosteron, mimo, że posiada większe proporcje anaboliczno-androgeniczne.
 
 
Nie wszystkie SAA są sobie równe
Podsumowując, mimo tego, że klasa środków dopingujących bazuje głównie na zawartości męskiego hormonu płciowego, testosteronu, branie SAA nie może traktowane jako terapia zastępująca lub zwiększająca naturalną produkcję testosteronu. Ilość testosteronu jest regulowana poprzez układ sprzężenia zwrotnego (co oznacza, że jeśli produkowane jest go za dużo, sygnał do produkcji pochodzący z mózgu jest zmniejszany).27
 
Testosteron może zostać przetworzony na pochodne o większych lub mniejszych właściwościach androgennych i estrogenowych, zależnie od tkanki do której hormon ten się dostanie. Kiedy tylko pojawi się sygnał, organizm dezaktywuje dane hormony, przygotowując się na kolejny impuls. Sygnały te mogą się pojawiać szybko, na drodze nie-genomicznych szlaków, bezpośrednio wpływając na reaktywność receptora, enzymów lub doprowadzanie jonu; zjawiska te mają miejsce w ułamkach sekund lub minut i nie zawsze wymagana jest obecność androgenów w komórce, aby do nich doszło. Wolniejsze, ale trwające dłużej reakcje, są zazwyczaj wytwarzane, kiedy testosteron (lub jakiś metabolit) łączy się z receptorem androgennym, do których potem przyłączane są współregulatory obecne w komórce, zanim dostaną się do jądra komórkowego (DNA), gdzie dane geny są pobudzane lub osłabiane. Testosteron może także częściowo hamować reakcje kataboliczne zachodzące pod wpływem kortyzolu poprzez pobudzenie receptora glikortykoidowego lub zmniejszenie ilości receptorów glikokortykoidowych w komórce.
Kiedy testosteron (lub pokrewne sterydy) poddaje się niewielkim zmianom, ma to wpływ na reakcję organizmu na ten środek oraz jego przetwarzanie. SAA można brać doustnie, jeśli nie ulegną one rozkładowi w wątrobie lub jelitach; pozostają silnie stężone przez wiele dni, jeśli zostaną wprowadzone pod postacią długiego łańcucha estrów. SAA są niezawodnie anaboliczne, aczkolwiek efekty ich działania zależą od zastosowanego środku. Niektóre z nich mają duży potencjał androgenny, co może prowadzić do utraty włosów rozwoju trądziku; inne mają bardziej estrogenie właściwości i mogą pobudzać rozrost tkanki piersiowej u mężczyzn, lub wpływać pozytywnie na zatrzymywanie wody albo przyrost tkani tłuszczowej. Mięśnie szkieletowe są szybko pobudzane, ale większość procesów anabolicznych działa na zasadzie aktywowania znajdujących się w jądrze komórkowym genów, które mają pozytywny wpływ na wzrost.
SAA muszą połączyć się z receptorem androgenowym oraz współregulatorami, aby zaszła ta stymulacja anaboliczna. Jednakże, jeśli zmiany chemiczne, którym SAA zostało poddane doprowadzą do znacznych zmian w receptorze androgenicznym, współregulatory mogą nie być w stanie efektywnie połączyć się z kompleksem SAA-AR, w wyniku czego stymulacja genów może zostać zmniejszona lub w ogóle nie zajść.
 
Bibliografia:
1.Kadi F., Cellular and molecular mechanisms responsible for the action of testosterone on human skeletal muscle. A basis for illegal performance enhancement. Br J Pharmacol, 2008; 15:522−8.
2. Araujo A.B., Esche G.R., et al. Prevalence of symptomatic androgen deficiency in men. J Clin Endocrinol Metab, 2007; 92:4241−7.
3.Kalyani R.R., Dobs A.S., Androgen deficiency, diabetes, and the Metabolic Syndrome in men. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2007; 14:226−34.
4. Laughlin G.A., Barrett-Connor E., et al. Low serum testosterone and mortality in older men. J Clin Endocrinol Metab, 2008; 93: 68−75.
5.Kicman A.T., Pharmacology of anabolic steroids. Br J Pharmacol, 2008; 154:502−21.
6.Gao W., Dalton J.T., Ockham’s razor and selective androgen receptor modulators (SARMs): are we overlooking the role of 5alpha-reductase? Mol Interv, 2007; 7: 10−3.
7. Thigpen A.E., Silver R.I., et al. Tissue distribution and ontogeny of steroid 5alpha-reductase isozyme expression. J Clin Invest, 1993; 92: 903−10.
8.Larionov A.A., Vasyliev D.A., et al. Aromatase in skeletal muscle. J Steroid Biochem Mol Biol, 2003; 84:485−92.
9. Weiger N.L., Moore N.L., Steroid receptor phosphorylation: a key modulator of multiple receptor functions. Mol Endocrinol, 2007; 21:2311−9.
10.Foradori C.D., Weiser M.J., et al. Nongenomic actions of androgens. Front Neuroebdocrinol, 2008; 29:169−81.
11.Rahman F., Christian H.C., Non-classical actions of testosterone: an update. Trends Endocrinol Metab, 2007; 18:371−8.
12.James P.J., Nyby J.G., et al. Sexually stimulated testosterone release in male mice (mus musculus): roles of genotype and sexual arousal. Horm Behav, 2006; 50:424−31.
13.Nyby J.G., Reflexive testosterone release: a model system for studying the nongenomic effects of testosterone upon male behavior. Front Neuroebdocrinol, 2008; 29:199−210.
14.Bancroft J., Janssen E., et al. Sexual activity and risk taking in young heterosexual men: the revelance of sexual arousability, mood and sensation seeking. J Sex Res, 2004; 41:181−92.
15.Knutson B., Wimmer B.E., et al. Nucleus accumbens activation mediates the influence of reward cues on financial risk taking. Neuroreport, 2008; 19:509−13.
16.James P.J., Nyby J.G., Testosterone rapidly affects the expression of copulatory behavior in house mice (Mus musculus). Physiol Behav, 2002; 75:287−94.