Hormon wzrostu podawany domięśniowo? - maj 2009

Historia ludzkiego hormonu wzrostu, pomimo wszystkich doniesień i sensacji na jego temat, jest relatywnie krótka. Wczesne próby dostarczania ludziom egzogennego hormonu wzrostu kończyły się porażką, gdyż pierwszy materiał pochodził z przysadki mózgowej krów, i pacjenci, którym podawano takiego typu hormon zaczęli wytwarzać przeciwciała przeciwko obcemu białku. Mimo iż aktualnie pomysł ten wydaje się dziwny, to wtedy miał on sens, gdyż pochodzący od krowy ekstrakt zawierający insulinę, był całkiem skuteczny w leczeniu insulinozależnej cukrzycy 1. typu.

Dopiero w 1958 roku doniesiono o pierwszym efektywnym leczeniu ludzkiego niedoboru hormonu wzrostu. Pionierski endokrynolog M.S. Raben wyleczył nastolatka cierpiącego na karłowatość, podając mu oczyszczony hormon wzrostu wyekstrahowany z przysadki mózgowej (gruczołu usytuowanego przy podstawie mózgu) nieboszczyków. Ten ekstrakt przez dziesiątki lat stanowił podstawę leczenia dzieci o małej posturze, aż do momentu, w którym odkryto, że niektórzy pacjenci stosujący hormon zaczęli cierpieć na degeneracyjną i śmiertelną chorobę mózgu (chorobę Creutzfelda-Jakoba). Odkryto, wtedy, że choroba ta spowodowana jest przez czynnik infekcyjny obecny w ekstrahowanym materiale, wykorzystywanym do produkcji hormonu wzrostu. Od 1985 roku aż do 2006 zdiagnozowano 405 przypadków chorych zarażonych w ten sposób.

Na szczęście w biotechnologii doszło do postępu umożliwiającego szybkie pozyskanie nowego źródła tego hormonu. 7 kwietnia 1976 roku, powstała nowa firma nazwana Genetech, aktualnie warta już 80 mld dolarów. Genetech dostrzegła komercyjne znaczenie nowych technologii stworzonych w konkretnych laboratoriach uniwersyteckich, umożliwiających produkcję hormonów białkowych przez bakterie, którym wszczepiono ludzkie DNA. Ten system pozwolił na dosłownie nieograniczoną produkcję, bez ryzyka kontaminacji. Można ją osiągnąć poprzez umiejscowienie genów (DNA) kodujących ludzki hormon w bakteriach, które wydzielałyby w sposób ciągły ten wartościowy materiał do pojemników zbiorczych. Genetech początkowo zainteresowany był inwestowaniem w rynek insuliny, wówczas cukrzycy mogli korzystać tylko i wyłącznie z insuliny ekstrahowanej z trzustek świń i krów. Jako że insulina pochodząca od zwierząt jest odrobinę inna niż ludzka, niektórzy pacjenci nie reagowali na lek w sposób przewidywalny bądź ich organizmy wytwarzały przeciwciała, które niszczyły hormon zanim ten mógł wygenerować jakikolwiek efekt terapeutyczny. Przez przypadek jeden z pierwszych pracowników firmy sprowadził technologię i materiały potrzebne do produkcji ludzkiego hormonu wzrostu i tak w 1979 roku zaczęły być produkowane małe porcje hormonu pochodzenia bakteryjnego.

Gdy tylko klinicyści odkryli, że hormon wzrostu pochodzący od nieboszczyków jest związany z chorobą Creutzfelda-Jakoba, FDA (z ang. Food and Drug Administartion) szybko zareagowała i zakazała stosowania i sprzedawania wszystkich tego typu produktów, co spowodowało, że zapotrzebowanie na hormon wzrostu uzyskiwany metodami bioinżynierii  stało się ogromne. Oczywiście skutkiem dużego zapotrzebowania i wysokich kosztów produkcji związanych z opatentowanym produktem, było uzyskanie monopolu przez Genetech, który narzucił wysokie ceny i ograniczoną dostępność do hormonu wzrostu. Dlatego też szerokie zastosowanie tego środka na cele inne niż leczenie dzieci z niedoborem hormonu wzrostu nie mogło zostać wprowadzone przez kilka kolejnych lat. Mimo iż począwszy od lat 60. aż do lat 80., krążyły plotki, że niektórzy sportowcy i ludzie wpływowi stosowali hormon wzrostu (nawet ten pochodzący od nieboszczyków), dopiero publikacja, która ukazała się w 1990 roku w New England Journal of Medicine umożliwiła wprowadzenie hormonu wzrostu do powszechnego zastosowania. Od tamtej pory przypuszczenia i doniesienia o stosowaniu tego środka przez sportowców i ludzi w wieku średnim stały się częstym zjawiskiem.

Oczywiście, gdy chodzi o sportowców, to pionierami w stosowaniu substancji poprawiających kondycję są sportowcy siłowi i kulturyści. Przez dekady korzystanie z leków stymulujących wzrost mięśni i obniżających ilość tkanki tłuszczowej było szeroko rozprzestrzenione wśród czołowych reprezentantów wymienionych dyscyplin, tak samo jak w przypadku użytkowników bieżni, boisk i profesjonalnych kolarzy. Pośród kulturystów hormon wzrostu jest pożądany ze względu na połączony efekt: dostarczania korzyści anabolicznych mięśniom oraz stymulacji utraty tkanki tłuszczowej i poprawiania regeneracji wraz z naprawą tkanek miękkich. Niestety, pierwsze osoby, które zaczęły korzystać z dobrodziejstw tego hormonu dostosowały ilości zażywanego hormonu na podstawie informacji dotyczących dawkowania u dzieci, co spowodowało, że stosowane przez nich dawki były nadmiernie wysokie. Rezultatem było pojawienie się zniekształcających efektów ubocznych i problemów zdrowotnych, takich jak: zniekształcenie rysów twarzy, wydłużenie palców u rąk i nóg, wystający brzuch, zatrzymanie płynów i problemy z kontrolą poziomu cukru (nietolerancja glukozy). Jeden z przypadków sugeruje również, że stosowanie hormonu wzrostu doprowadziło do wystąpienia cukrzycy u jednego z pacjentów. Na szczęście stosowanie ultrawysokich dawek hormonu wzrostu wyszło z mody, gdy tylko sportowcy zrozumieli, że zwiększenie masy mięśniowej niekoniecznie przenosi się na zwiększenie siły. Organizacje zrzeszające kulturystów walczyły, aby przywrócić trochę równowagi do standardów sędziowskich. Niewątpliwie wysoki koszt hormonu wzrostu wpłynął negatywnie na jego wizerunek.

Terapia zastępcza hormonem wzrostu pozostaje jednym z podstawowych sposobów leczenia starzejących się mężczyzn. Jedną z korzyści, jakie wypływają z klinicznego zastosowania hormonu wzrostu jest ciągłe zainteresowanie środowiska akademickich. Ostatnio doniesiono o 2 odkryciach, które zainteresują każdą osobę rozważającą terapeutyczne bądź nielegalne zastosowanie hormonu wzrostu. Standardowo hormon wzrostu jest wstrzykiwany podskórnie, przy wykorzystaniu tego samego typu i rozmiaru igły, który stosują cukrzycy do robienia zastrzyków z insuliny. Początkowo hormon wzrostu był wstrzykiwany domięśniowo, ale badania potwierdziły, że korzyści w wypadku dzieci są takie same, gdy stosuje się zastrzyki podskórne, a pacjenci doświadczają mniej bólu. Jednakże hormon wzrostu jest mniej biodostępny, gdy wstrzykuje się go podskórnie. Aczkolwiek klinicyści uznali, że efekt działania jest taki sam. Co więcej, przy zastrzykach podskórnych istnieje mniejsze ryzyko uszkodzenia nerwu bądź naczynia krwionośnego, a sami pacjenci preferują ten sposób podawania leku.  Kulturyści również byli zadowoleni z tej metody i nie kwestionowali podskórnego podawania hormonu wzrostu, zwłaszcza że wielu z nich stosowało wcześniej domięśniowe zastrzyki 2 razy w tygodniu bądź częściej. Wśród osób stosujących sterydy anaboliczne częstym zjawiskiem jest pojawianie się wybroczyn, tworzenie się wypełnionych tłuszczem cyst i sińców. Dlatego też przez lata zastrzyki podskórne pozostawały normą aż do momentu, w którym w European Journal of Endocrinology pojawiła się publikacja opisująca dorosłych użytkowników hormonu wzrostu.

Pierwsze osoby, które stosowały hormon wzrostu odczuwały efekty uboczne, gdyż ich dawki były niewłaściwie przeliczane przez ekstrapolację dawek dziecięcych (obliczonych na kg masy ciała). Stosowanie hormonu wzrostu w formie zastrzyków podskórnych jest z kolei przykładem otrzymywania zbyt małej dawki i niewyciągania maksymalnych korzyści z działania tego leku. Niemieccy endokrynolodzy i naukowcy połączyli swoje siły, aby zbadać, jaki wpływ na dostępność i efektywność hormonu wzrostu ma płeć, dawka i sposób podania (podskórny czy domięśniowy). Przebadano 10 mężczyzn i 10 kobiet w młodym wieku i dobrej kondycji fizycznej. Dawki, które zastosowano w badaniu były 3–5 razy większe niż dawki rekomendowane w terapii zastępczej, czyli około 20 jednostek w przypadku mężczyzn. Ochotnicy otrzymali 3 oddzielne zastrzyki: 9 jednostek podskórnie, 9 jednostek domięśniowo oraz kolejnych 20 jednostek podskórnie. Dzięki analizie krwi ochotników w ciągu 36 godzin, uzyskano interesujące wyniki, które mogą zaciekawić osoby stosujące hormon wzrostu.

Porównując wyniki uzyskane dla 9 jednostek, stało się jasne, że po domięśniowym podaniu hormonu, jego stężenie we krwi jest zdecydowanie wyższe.
Większa jest również całkowita dostarczona dawka hormonu. W zasadzie, mimo iż w przypadku obu metod podania hormonu jego dawka była taka sama, to po zastosowaniu zastrzyków domięśniowych mężczyźni otrzymywali niemal o 50% więcej tego związku, niż po zastrzykach podskórnych. Mimo, iż stopień dostarczenia hormonu wzrostu był znacznie wyższy w przypadku zastrzyków domięśniowych, to w przypadku IGF-1 nie odnotowano różnic w stopniu dostarczenia identycznej, pojedynczej dawki pomiędzy obiema metodami. Jednakże wciąż pozostaje niejasne czy zastrzyki domięśniowe wywołują jakiekolwiek korzyści anaboliczne lub czy poprawiają regenerację i naprawę tkanek. Miejmy nadzieję, że dalsze poczynania rozjaśnią tę sytuację, dzięki zastosowaniu badań długoterminowych.

Już przedszkolaki zdają sobie sprawę z tego, że chłopcy różnią się od dziewczynek. W wyżej opisywanym badaniu hormon wzrostu był szybciej usuwany z organizmu mężczyzn niż kobiet. Początkowo może się wydawać, że nie jest to zjawisko korzystne, ale w zasadzie jest to podstawa niektórych cech przewagi fizycznej, jakimi dysponują mężczyźni. Po domięśniowym podaniu hormonu wzrostu, jego stężenie we krwi było nie tylko wyższe, ale i również sam proces zachodził szybciej. Tak więc, pomimo faktu, że hormon ten usuwany jest z organizmu szybciej, w wyniku iniekcji domięśniowej do organizmu dostarczana jest większa jego ilość. Nie tylko jest to korzystne dla organizmu, gdyż dostarczona jest większa część całkowitej ilości leku, ale dodatkowo komórki organizmu są w stanie przygotować się do odpowiedzi na kolejną dawkę hormonu wzrostu szybciej po tym, gdy zostanie on usunięty. Hormon wzrostu aktywuje odpowiedzi w komórkach poprzez łączenie się z receptorami na ich powierzchni , a to prowadzi do aktywacji serii enzymów wewnątrz komórki. Ostatecznie w wyniku reakcji, do DNA przyłączają się czynniki chemiczne, co zapoczątkowuje procesy stymulujące wzrost.

Sekwencja odpowiedzi na działanie hormonu wzrostu nie zawsze zachodzi w sposób liniowy. Innymi słowy, mała dawka hormonu wzrostu nie spowoduje ograniczonej odpowiedzi niektórych reakcji (hormon wzrostu jest zaangażowany w ponad 400 różnych procesów metabolicznych). Wydaje się, iż w komórkach występuje próg graniczny odpowiedniego stężenia (w momencie gdy komórka jest w pełni aktywna), które rozpoczyna biochemiczną kaskadę w reakcjach zależnych od płci. W momencie, gdy ten próg zostanie przekroczony, większe dawki hormonu wywołają zwiększoną odpowiedź komórek. Jednakże niekontrolowany, ciągły wzrost nie jest ani zdrowy, ani korzystny. Aby komórka nie była narażona na nadmierny stres w wyniku zbyt szybkiej odpowiedzi na kolejny sygnał pochodzący od hormonu wzrostu, generowane są w niej cząsteczki supresorowe sprzężeń zwrotnych, po to, aby komórka jednocześnie tworzyła nowe białka i spalała tłuszcz. Poprzez szybsze usuwanie hormonu wzrostu mężczyźni neutralizują blokadę supresorową, co umożliwia komórkom szybszą odpowiedź na bodziec, jakim jest kolejna dawka hormonu wzrostu.
Być może nadszedł właśnie ten czas, aby przypomnieć czytelnikom, że hormon wzrostu jest bardziej efektywny, gdy uwalniany jest pulsacyjnie, a nie jako jeden pojedynczy sygnał. Więc mimo iż nie zostało to potwierdzone w badaniu z pojedynczą dawką, to jest prawdopodobne, że hormon wzrostu podawany domięśniowo oferuje bardziej zbliżony do naturalnego sygnał i być może daje to więcej korzyści fizjologicznych w czasie stosowania.

Koncept czynników supresorowych i pulsacyjnego uwalniania hormonu wzrostu wydaje się wyjaśniać niektóre różnice występujące między kobietami i mężczyznami w odniesieniu do terapii hormonem wzrostu.  Zazwyczaj mężczyźni reagują na terapię tym hormonem lepiej niż kobiety. Dodatkowo, u mężczyzn poziom IGF-1 jest wyższy, mimo iż organizmy obu płci uwalniają taką samą ilość hormonu wzrostu. W artykule opublikowanym w Journal Endocrinology naukowcy z Uniwersytetu Pennsylvania przedstawili wyniki badań dotyczących „męskiego” sposobu (pulsacyjnego) i „żeńskiego” sposobu (ciągłego) uwalniania hormonu wzrostu. Doświadczenia zostały przeprowadzone na komórkach wątroby pochodzących od szczurów. Podobnie jak w przypadku ludzi, u szczurów również występują różnice w uwalnianiu hormonu wzrostu zależne od płci. U samców poziom hormonu waha się, osiągając wartości bardzo wysokie i bardzo niskie, podczas gdy u samic hormon uwalniany jest w sposób ciągły i jego stężenie utrzymywane jest na stałym poziomie. W rezultacie, w przypadku samic szczura, tak jak u kobiet, poziom uwalnianego IGF-1 jest dużo mniejszy i dlatego też efekt oddziaływania tej substancji na terapię hormonem wzrostu jest mniejszy. Naukowcy próbowali dowiedzieć się, dlaczego tak się dzieje.
Jak już wspominałem wcześniej, w momencie gdy hormon wzrostu łączy się ze swoim receptorem, wytworzony zostaje sygnał biochemiczny, który stymuluje wzrost komórek. Zastymulowany zostaje również sygnał supresorowy dla obniżenia odpowiedzi komórki na dalsze sygnały pochodzące od hormonu wzrostu. Mimo iż do wygenerowania sygnał wzrostu potrzebna jest dość wysoka ilość hormonu wzrostu, to białka supresorowe wytwarzane są już przy relatywnie niskim poziomie hormonu wzrostu. Dlatego też, mimo iż kobiety wydzielają takie same lub nawet i większe całkowite ilości tego hormonu w ciągu dnia, to czerpią z tego i tak mniej korzyści ze względu na ciągłą produkcję białek supresorowych, które blokują reakcje komórek na czynnik stymulujący, czyli hormon wzrostu. Nawet komórki samców szczura nie odpowiadały żywiołowo na stymulację hormonem wzrostu, gdy był on ciągle obecny w środowisku reakcji. W porównaniu z „męskim” wzorem uwalniania hormonu wzrostu, ciągła obecność tej substancji w „żeńskim” sposobie generowała tylko 10–15% odpowiedzi przy zastosowaniu tej samej dawki.

W przypadku osobników płci żeńskiej nie tylko sposób wydzielania hormonu wzrostu sprawia, że jego działanie jest mniej efektywne. Dochodzi to tego również fakt, że kobiety są mniej zdolne do odpowiedzi na bardziej optymalny, „męski” sposób uwalniania hormonu wzrostu. Po ekspozycji na pulsacyjnie uwalniany hormon wzrostu, komórki samców odpowiadały ze zdwojoną siłą. Co więcej, konkretne geny w komórkach osobników płci żeńskiej nie są aktywowane przez kaskadę hormonu wzrostu, nawet w wyniku działania pulsacyjnego systemu, co sugeruje, że odpowiedź na hormon zależna od płci wyewoluowała w ciągu milionów lat w wyniku naturalnej selekcji, ewolucji, inteligencji, Boga lub jakiejkolwiek innej siły, która determinuje ludzkie istnienie.

Być może to, co opisałem powyżej jest dla czytelników tylko jakimś naukowym bełkotem. I do czego to się w końcu sprowadza w przypadku osoby, która rozważa zastosowanie hormonu wzrostu? U mężczyzn występuje znacząca fizjologiczna przewaga dotycząca odpowiedzi na działanie hormonu wzrostu, zarówno naturalnego, jak i farmaceutycznego. Dodatkowo, mężczyźni nie tylko uwalniają hormon wzrostu w sposób, który raczej stymuluje niż zahamowuje wzrost i pozytywne zmiany, ale dodatkowo męskie komórki są również tak zaprogramowane, aby odpowiadać na uwolnienie hormonu wzrostu bardziej żywiołowo. Ujawnia się to przez aktywację konkretnych enzymów, które w komórkach żeńskich nie są poddawane aktywacji. Natomiast kobiety wydzielają hormon wzrostu w sposób ciągły, a to blokuje odpowiedź komórkową i pozytywne zmiany. Dodatkowo, gdy u kobiet uwolni się nadmierna ilość hormonu wzrostu, jak np. w wyniku działania ćwiczeń fizycznych, występuje u nich mniejsza odpowiedź na bodziec stymulujący i występują zupełnie inne efekty komórkowe. Tak więc, wydaje się, że stosowanie hormonu wzrostu w przypadku kobiet, zarówno dla celów terapeutycznych, jak i nielegalnych, jest mniej uzasadnione. W praktyce, kobiety doświadczają podobnych korzyści w wyniku terapii hormonem wzrostu, ale w mniejszym stopniu niż mężczyźni. A to tym bardziej podkreśla potrzebę konsultacji z wykwalifikowanym i doświadczonym lekarzem, gdy brana jest pod uwagę terapia tym środkiem.

Dodatkowo, standardowa metoda dostarczania hormonu wzrostu poprzez zastrzyk podskórny może być nienajlepszą metodą. Największa ilość hormonu jest dostarczana przez zastrzyki domięśniowe. Hormon ten jest również najszybciej wtedy usuwany z organizmu. Minusem tej metody jest jednakże ryzyko urazu (uszkodzenia nerwu, wstrzykniecie hormonu bezpośrednio do naczynia krwionośnego bądź wystąpienie infekcji tkanek głębokich), więcej bólu i wystąpienie potencjalnej interferencji z wstrzykiwanymi sterydami anabolicznymi u osób korzystających z 2 leków na raz. Wiedza pozyskana w ciągu ostatnich 20 lat jest bardzo ekscytująca i w miarę jak zwiększa się ilość informacji dotyczących terapii hormonem wzrostu, prawdopodobieństwo znalezienia bardziej bezpiecznego i właściwego sposobu zastosowania tego leku jest co raz większe. O ile oczywiście nie pojawią się problemy polityczne. Wyniki badań pokazują, że dorośli mogą czerpać korzyści z bardzo niskich dawek hormonu wzrostu (0,5–3 jednostek dziennie) i unikać wystąpienia większości efektów ubocznych, które pojawiały się dawniej u osób stosujących wysokie dawki. Dalsze innowacyjne badania pokazały, że hormon wzrostu może korzystnie wpływać na osoby stosujące sterydy anaboliczne w okresie regeneracji, poprzez utrzymywanie odtłuszczonej masy ciała i obniżanie ilości tkanki tłuszczowej oraz jednoczesne obniżanie ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Niektóre parametry funkcji układu krwionośnego również ulegają polepszeniu, gdyż jak wynika z pomiaru tętna i ciśnienia krwi, serce wykonuje większą pracę w wyniku stosowania hormonu wzrostu.

Era hormonu wzrostu jest wciąż relatywnie nowa, gdyż bezpieczne i wiarygodne źródła stały się dostępne dla lekarzy dopiero 20 lat temu. Dlatego też szerokie zastosowanie tego środka nie jest wciąż rozprzestrzenione na szeroką skalę. Smutne jest to, że etyczna i polityczna nagonka odnosząca się do dopingu wśród sportowców i możliwości zakupu sterydów przez Internet z całą pewnością wpłynie negatywnie na ilość badań w tej dziedzinie, tak jak było w przypadku sterydów anabolicznych. Miejmy nadzieję, że ze względu na osoby stosujące hormon wzrostu terapeutycznie, dalsze badania naukowe będą prowadzone, co pomoże klinicystom i pacjentom na podejmowanie racjonalnych decyzji w odniesieniu do terapii hormonem wzrostu w sposób uzasadniony przesłankami potwierdzonymi naukowo. Co więcej, mimo iż nielegalne zastosowanie tego środka nie jest zalecane, to tak samo ważne jest minimalizowanie ciężaru niepotrzebnego bądź nieodpowiedniego zastosowania tego środka przez sportowców lub tych chcących uniknąć zagrożeń wynikających z późnego wieku lub siedzącego trybu życia.

Bibliografia:
1.Devlin J.G., Brien T., et al., Effect of alteration species source of insulin on insulin-antibody level, Lancet, 2; 883-4 (1966).
2.Raben M.S., Treatment of a pituitary dwarf with human growth hormone, J Clin Endocrinol Metab, 18: 901-3 (1958).
3.Brown P., Brandel J.P., et al., Iatrogenic Creutzfeldt-Jacob disease: the waning of an era, Neurology, 67: 389-93 (2006).
4.Cronin M.J., Pioneering recombinant growth hormone manufacturing: pounds produced per mile of height, J Pediat, 131 (1 Pt 2): 5-7 (1997).
5.Lehmann S., Cerra F.B., Growth hormone and nutritional support: adverse metabolic effects, Nutr Clin Pract, 7: 27-30 (1992).
6.Nelson A.E., Ken K.Y., Abuse of growth hormone by athletes, Nature Clin Pract Endocrinol Metab, 3: 198-9 (2007).
7.Russo L., Moore W.V., A comparison of subcutaneous and intramuscular administration of human growth hormone the therapy of growth hormone deficiency, J Clin Endocrinol Metab, 55: 1003-6 (1982).
8.Jorgensen J.O., Moller J., et al., Pharmacological aspects of growth hormone replecement therapy: route, frequency and timing of administration, Horm Res, 33; Suppl, 4: 77-82 (1990).
9.Keller A., Wu Z., et al., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GH: dependence on route and dosage of administration, Eur J Endocrinol, 2007;156:647-53.
10.Waters M.J., Hoang H.N., et al., New insights into growth hormone action, J Mol Endocrinol, 36: 1-7 (2006).
11.Johannsson G., Bjarnason R., et al., The individual responsiveness to growth hormone (GH) treatment in GH-deficient adults is dependent on the level of GH-binding protein, body mass index, age, and gender, J Clin Endocrinol Metab, 81: 1575-81 (1996).
12.Thangavel C., Shapiro B.H., A molecular basis for the sexually dimorphic response to growth hormone, Endocrinology, 148: 2894-903 (2007).