Czym, do licha, jest SHBG? - lipiec-sierpień 2011

SHBG jest akronimem (skrótowcem, jak FBI, CSI czy CBA) utworzonym od nazwy białka, które krąży we krwi. Nazwa SHBG oznacza białko wiążące hormony płciowe (z ang. sex hormone binding globulin). Tradycyjna rola przypisana SHBG jest raczej dość przyziemna. Według utartych poglądów, to białko jest produkowane w wątrobie, wydzielane do krwiobiegu i istnieje po to, by transportować hormony płciowe (testosteron – T, DHT i estradiol – E2) w stanie związanym. Oznacza to, że sterydy podczas związania z SHBG nie są aktywne – nie oddziałują z komórkami. W rzeczywistości, termin „bioaktywny testosteron” odnosi się do testosteronu wolnego, znajdującego się w krwiobiegu bądź związanego z nośnikiem białkowym, zwanym albuminą, natomiast nie odnosi się do T związanego z SHBG.

Fizjologiczne korzyści przypisane SHBG to regulowanie aktywności T i opóźnianie klirensu. Gdyby do krwiobiegu wstrzyknąć testosteron, w ciągu około 18 minut połowa dawki zostałaby pochłonięta przez komórki bądź metabolizm wątroby. Po związaniu z SHBG, T pozostaje w krwiobiegu prawie dwa razy dłużej, okres półtrwania wynosi 32 minuty. SHBG sam w sobie ma około 32-godzinny okres półtrwania w krwiobiegu. Gwałtowny wychwyt wolnego testosteronu jest spowodowany jego pulsacyjną produkcją – hormon ten nie jest wytwarzany w sposób ciągły, w jednym określonym stężeniu, jest uwalniany w skokach, które nie są powtarzane, dopóki jego poziom nie spadnie poniżej pewnej ilości, która jest u każdego inna. Te skoki skutkują pikami, które są o około jedną trzecią większe niż najniższy poziom tolerowanego stężenia. Graficznie wyglądałoby to jak wykres piłokształtny. Dłuższe półtrwanie testosteronu związanego z SHBG utrzymuje bardziej regularne stężenie tego hormonu niż w przypadku wolnego T, zmniejszając popyt płynący z linii podwzgórze–przysadka–gonady (oś mózg–jądra, system regulujący produkcję T).

W skrócie, zadanie wolnego testosteronu w konkretnych komórkach można opisać tak: T wchodzi do komórki (np. mięśnia, prostaty, wątroby) i wiąże się ze specyficznym receptorem androgenicznym (AR); para T i AR (wraz ze wspomagaczami, zwanymi koaktywatorami i supresorami) podróżuje do jądra komórki; para T + receptor działa jak klucz, włączając bądź wyłączając określone geny w nici DNA; DNA generuje (bądź przestaje generować, w niektórych przypadkach) informację dla komórki, by wytworzyć nowe białko (białko kurczliwe, enzymy, itd.). Wynika to z funkcji androgenicznych bądź anabolicznych. Tak wygląda klasyczne czy genomiczne działanie testosteronu.

Niestety, jeśli chodzi o SHBG, to jest tego znacznie więcej. Nie można w pełni zrozumieć działania T bez dogłębnego zrozumienia SHBG. Zamiast wspierania badań testosteronu i powiązanych biomolekuł w celu promocji zdrowia, poznania fizjologii człowieka i przyczyn chorób, obserwuje się raczej coś przeciwnego, dlatego też żaden specjalista z tej dziedziny nie może osiągnąć mistrzostwa. Rozważmy postępy, których można było dokonać, gdyby miliardowe nakłady na testowanie środków farmakologicznych były skierowane na badania.

Dużo więcej niż białko transportowe

Najpierw trzeba podkreślić, że SHBG jest czymś więcej niż zwykłym białkiem transportowym, istniejącym tylko po to, by chronić testosteron przed rozkładem i zbyt szybkim usunięciem z krwiobiegu. T związany z SHBG zalicza się do 60% testosteronu całkowitego, co powoduje, że jest jego największym składnikiem, a w krwiobiegu możliwość funkcjonowania jako „zbiornik testosteronu” jest bardzo ważna. Dla porównania, wolny T stanowi od 0,5% do 4%, reszta jest luźno związana z albuminą. Generalnie (w przypadku mężczyzn) około 80% SHBG jest związane z T, dla kobiet ta ilość wynosi około 50%.

Testosteron oczywiście nie jest jedynym naturalnym hormonem płciowym w organizmie. DHT (bardziej androgeniczny metabolit T) i estradiol (E2) są innymi, liczącymi się zawodnikami. DHT może się związać z SHBG trwalej niż T, z kolei E2 dużo słabiej. Można pomyśleć, że DHT powinien zajmować większość SHBG, ale dla porównania, ilość testosteronu w krwiobiegu jest  7–10 razy większa. W wielu tkankach, przykładowo w prostacie, DHT jest produkowany lokalnie i jego stosunek do T lokalnie jest większy. E2 słabo wiąże SHBG i jest obecny u mężczyzn w dość niskich stężeniach, więc jest czynnikiem znacznie ograniczonym. Co ciekawe, kortyzol nie wiąże się z SHBG w żadnym stopniu.

Są pewne anaboliczne sterydy mające istotne powinowactwo do SHBG. Klasykiem jest mesterolon (Proviron). Jest to doustny steryd anaboliczny, który w niewielkim stopniu wpływa na poprawę budowy mięśni czy zwiększenie siły. Stosowany oddzielnie, rozczaruje większość użytkowników; kobiety będą narażone na ryzyko maskulinizacji, a mężczyźni prawdopodobnie doświadczą zaostrzenia efektów ubocznych (np. utratę włosów). Jednak jest on popularny, ponieważ wyrzuci każdą ilość T (jak również i innych sterydów) z wiązania z SHBG, pozwalając działać innym środkom. Mesterolon również konkuruje z aromatyzującymi sterydami anabolicznymi w kompleksach enzymatycznych aromatazy. Jako pochodna DHT, mesterolon nie może aromatyzować, zatem hamuje konwersję innych sterydów do estrogenu.

SHBG zawsze było postrzegane jako białko produkowane przez wątrobę, które ma dość stałe stężenie we krwi. Podczas gdy wątroba jest głównym ośrodkiem produkcji, w szczególności krwiobiegowego SHBG, odkryto je również w innych komórkach (mRNA i białkach). Jak do tej pory, tylko w jednej grupie udało się opracować przekonujące dowody in situ (w miejscu) produkcji SHBG – w prostacie. Jednak te badania dobitnie wspierają koncepcję, że SHBG jest produkowany i regulowany w większości komórek-receptorów sterydów (np. w prostacie, piersiach). To zaskakująco podobne do IGF-1; większość krwiobiegowego IGF-1 jest produkowana w wątrobie, ale są również ogniska lokalne, w komórkach odpowiadających na anaboliczny efekt hormonu.

SHBG, nawet to produkowane w wątrobie, jest regulowane przez cykl dobowy, żywienie czy hormony. Poziom SHBG spada przez noc, rośnie po przebudzeniu. Poziom testosteronu również wzrasta ranem, ale poprzedza wzrost SHBG, co powoduje poranne erekcje. Na produkcję SHBG w wątrobie wpływają liczne hormony. E2 (estradiol, silny estrogen) i T3 (trójjodotyronina, najbardziej aktywna forma hormonu tarczycy) powodują wzrost poziomu SHBG, podobnie jak tamoksyfen, który jest mieszaniną receptorów estrogenowych agonistów/antagonistów (znany pod nazwą handlową Nolvadex) i fitoestrogeny, jak genisteina (w wysokim stężeniu obecna w produktach sojowych).

Produkcja SHBG jest zmniejszona w warunkach wynikających ze złego stanu zdrowia i nieprawidłowego metabolizmu. Insulina, w szczególności w odpowiedzi na dużą zawartość cukrów prostych w posiłku, obniża poziom SHBG. Przewlekłe stany podwyższonej insuliny, przy oporności na ten hormon, są związane z niskim SHBG. Zmiany stłuszczeniowe wątroby również powodują zmniejszenie produkcji SHBG. Podsumowując: niskie SHBG może wskazywać na zespół metaboliczny, insulinooporność, choroby układu krążenia i zwiększone ryzyko przedwczesnej śmierci. Środki wspomagające czułość na insulinę czy zmniejszenie stłuszczenia wątroby są związane z wyższym poziomem SHBG. Jak dotąd wydaje się, że SHBG może być hormonem białkowym i markerem stanów chorobowych, jak również białkiem transportowym hormonów płciowych.

Aby zakwalifikować białko jako hormon, trzeba znaleźć specyficzny receptor SHBG i określić reakcje komórkowe, które następują w wyniku aktywacji receptora. Istnienie receptorów SHBG u ludzi i zwierząt jest znane od dziesięcioleci, receptory te są obecne w komórkach wrażliwych na hormony płciowe, np. w prostacie, piersiach, jądrach, błonie śluzowej macicy czy wątrobie. W dwóch naukowych źródłach stwierdzono brak odnotowania receptora SHBG w mięśniach szkieletowych, choć odkryto je u szczurów w mięśniach poprzecznie prążkowanych. Pozostaje do wyjaśnienia, czy mięśnie szkieletowe (poprzecznie prążkowane), tkanka tłuszczowa i tkanka kostna u ludzi zawierają receptor SHBG. Można przypuszczać, że powinny, ponieważ hormony płciowe mają na nie wpływ, jeśli jednak nie, to sugerowałoby, że rola SHBG jest ograniczona do tkanek różniących płcie.

Kiedy sterydy wiążą się z SHBG

Istnieje ścisły związek wzajemnych zależności pomiędzy SHBG, hormonami płciowymi a receptorem SHBG. Po pierwsze, tylko SHBG niezwiązany ani z androgenem, ani estrogenem może oddziaływać z receptorem. Jako że 80% SHBG jest u mężczyzn związane z testosteronem, to pozostaje całkiem sporo SHBG mogącego oddziaływać z receptorem. Gdy utworzy się wiązanie pomiędzy SHBG i jego receptorem na błonie komórkowej, nic się nie dzieje dopóki hormon płciowy nie powiąże się z SHBG. Tym hormonem może być T, DHT czy nawet E2. W zależności od rodzaju komórki, gdy hormon zwiąże się z ulokowanym na receptorze SHBG, wzrost tkanki (bądź nowotworu) może być wspomagany bądź spowalniany. W piersiach takie oddziaływanie SHBG redukuje rozrost guza, w prostacie powoduje wzmożenie aktywności komórek. I to zarówno DHT, jak i E2 mogą aktywować rozrost prostaty poprzez SHBG.

Wielu czytelników zapewne się zaplątało po przeczytaniu kilku pierwszych linijek, ale SHBG jest czynnikiem, który długo był ignorowany, a gra bardzo istotną rolę w mechanizmie sterowania hormonami płciowymi. Dla tych, którzy są zainteresowani tym, jak oddziaływanie SHBG poprzez receptor wpływa na komórkę, powiem, że okazuje się, iż za to odpowiedzialne są niegenomiczne efekty T i innych sterydów. Kiedy receptor SHBG reaguje na obecność SHBG i świeżo przyłączonych sterydów płciowych, to „trąca” sąsiednią cząsteczkę, zwaną „białkiem G”, która aktywuje cAMP. cAMP mogą być znane jako wtórne przekaźniki odpowiedzialne za przekazywanie sygnału efedryny czy kofeiny. Są one obecne w większości komórek i odpowiadają za ostrzeganie komórki o zmianach w jej środowisku. Może również zdarzyć się napływ jonów wapnia (Ca++) do komórki. Ca++ jest jak piorun i potrafi zapoczątkować wiele reakcji komórkowych (np. skurcz mięśni).

Głównym skutkiem sygnału SHBG wydaje się przygotowanie komórki do działania klasycznego bądź genomicznego T/DHT/E2. Aktywacja receptora SHBG inicjuje ścieżki PKA, MAPK i PKC, które pobudzają machinerię produkcji białek i „włączają” współpracę ko-regulatorów transportujących T i receptory androgenów do DNA, by zmodyfikować funkcję komórki. Obecność czynników modyfikujących produkcję SHBG, jego lokalne wytwarzanie w komórkach wrażliwych na działanie hormonów płciowych, specyficznych receptorów i odpowiedzi komórkowych powoduje, że SHBG jest hormonem.

Poważnie, to jest bardzo szeroki temat i nie do końca dobrze rozumiany nawet przez najlepszych w tej dziedzinie. Czy było konieczne, by walnąć czytelnika obuchem między oczy? Niestety, tak.

            SHBG był długo postrzegany jako nieistotne białko transportowe o znikomym znaczeniu dla zdrowia czy wydolności. W rzeczywistości, większość kulturystów w swoich protokołach żywnościowo-wspomagających ma tendencję do obniżania ilości SHBG poprzez stosowanie inhibitorów aromatazy, niearomatyzujących sterydów anabolicznych (włączając w to blokowanie SHBG za pomocą Provironu), unikanie pokarmów bogatych w genisteinę, przyjmowanie wysokoglikemicznych posiłków czy napojów, wysokobiałkową dietę czy stosowanie insuliny, hormonu wzrostu/IGF-1.

Znaczenie SHBG jest tym większe, jeśli chodzi o zdrowie ogólne, ponieważ jako receptor nie ma udowodnionego wpływu na mięśnie szkieletowe. Jednakże, jako marker insuliny, otłuszczenia wątroby, układu krążenia i innych stanów, które bezpośrednio wpływają na zdrowie i ryzyko przedwczesnej śmierci, SHBG zasługuje na znacznie większą uwagę. Jeżeli masz wyniki badania krwi, a w nich wysoki poziom SHBG podczas gdy całkowity bądź wolny T jest na niskim poziomie, nie podejmuj kroków do obniżenia SHBG. Owszem, mogą zaistnieć okoliczności, które przyniosą korzyści z obniżenia SHBG (np. nowotwór prostaty), ale zazwyczaj możesz w ten sposób zafundować swojemu organizmowi poważne problemy.