Farmakologiczne wieści - lipiec-sierpień 2011

W listopadzie zeszłego roku FDA zatwierdziła nowy lek dla nosicieli wirusa HIV – tesamorelinę. To związek syntetyczny, symulujący endogenny hormon człowieka (GHRH), który odpowiada za wydzielanie hormonu wzrostu. Tesamorelina jest zmodyfikowanym peptydem GHRH, pod względem struktury i funkcjonowania najbliżej spokrewnionym z sermoreliną. Głównym i nieomal jedynym działaniem tego białka jest sygnalizowanie organizmowi zapotrzebowania na hormon wzrostu. Ponieważ wpływa ono na podniesienie poziomu GH, zwiększa również poziom anabolicznego IGF-1 (insulinopodobny czynnik wzrostu). W Stanach tesamorelina jest dostępna od niedawna, jednak okazuje się, że znajduje zastosowanie lecznicze w kilku schorzeniach. Prawdopodobnie w niedalekiej przyszłości zrobi się o niej głośno.

Charakterystyka

Tesamorelina to skrócona forma GHRH, zawierająca jedynie 44 z wyjściowych 108 aminokwasów tego hormonu. Została również zmodyfikowana poprzez dodanie krótkiego łańcucha hydrofobowego na N-końcu łańcucha. Zmiana ta powoduje ograniczenie interakcji związku z enzymem o nazwie dipeptydylopeptydaza IV (DPP-IV), odpowiedzialnego za rozkładanie GHRH w serum. Badania nad tesamoreliną pokazały, że zachowuje ona efekt stymulujący GHRH, ale jednocześnie ma znacznie dłuższy okres półrozpadu (do 5 godzin zamiast jednej lub mniej). Sprawia to, że ma znacznie lepsze właściwości lecznicze niż rekombinant GHRH. Oprócz tego, skrócenie wyjściowego łańcucha ma również inne zalety. Lek jest podawany głównie w zastrzykach, jednak jego cząsteczka jest na tyle mała, że istnieje możliwość także innego sposobu podania. Obecnie prowadzone są badania nad preparatem transdermalnym.

Prace badawczo-rozwojowe

W produkcji i marketingu tesamoreliny uczestniczy kilka wielkich firm zajmujących się biotechnologią. Lek został opracowany przez Valeant Pharmaceuticals (powstałego z połączenia firm ICN, SPI oraz Viratek). Następnie VP sprzedało licencję kanadyjskiej firmie Theratechnologies. Aby skomercjalizować technologię produkcji, Theratechnologies weszło w spółkę z kilkoma kluczowymi partnerami. W Stanach Zjednoczonych była to firma EMD Serono (producent ludzkiego hormonu wzrostu o nazwie Serostim). Serono wprowadza ten lek na rynek pod nazwą Egrifta. W Ameryce Łacińskiej, Afryce i na Bliskim Wschodzie Theratechnologies nawiązała współpracę z Sanofi-Aventis. Udział tak wielkich firm farmaceutycznych oznacza, że za tesamoreliną stoją duże pieniądze i że wkrótce lek może być dostępny na rynkach całego świata.

Zastosowanie lecznicze

Obecnie w USA tesamorelinę można stosować w walce z lipodystrofią u pacjentów zarażonych wirusem HIV. W takich przypadkach jej działanie jest skoncentrowane na redukcji tkanki tłuszczowej, która czasami narasta wokół organów wewnętrznych brzucha u pacjentów z problemami metabolicznymi. To jedyny tego typu środek zatwierdzony przez FDA (choć są też inne preparaty o tym działaniu, na przykład somatotropina). III faza testów klinicznych przeprowadzonych na pacjentach HIV-pozytywnych, cierpiących na lipodystrofię, dała 14–18% redukcji trzewnej tkanki tłuszczowej w ciągu 26 tygodni trwania terapii (2 mg tesamoreliny dziennie). Podobne rezultaty odnotowano we wcześniejszej, II fazie: 4% i 16% mniej tkanki tłuszczowej w okolicach tułowia w ciągu 12 tygodni (odpowiednio 1 mg i 2 mg dziennie). Ponadto nad tesamoreliną są prowadzone inne badania, związane z przeciwdziałaniem utracie tkanki mięśniowej, łamliwością bioder, przewlekłą obstrukcyjną chorobą płuc, zaburzeniami snu oraz karłowatością. Sprawdzany jest również wpływ leku na pewne choroby układu immunologicznego oraz możliwość zastosowania go jako środka pomocniczego przy stymulowaniu układu odpornościowego po szczepieniach.

Wpływ na metabolizm

Tesamorelina jest silnym stymulatorem wydzielania IGF-1 u dorosłych. Badania kliniczne wykazały wzrost IGF-1 w serum na poziomie 50–92%, po trzech miesiącach podawania odpowiednio 1 mg lub 2 mg środka dziennie. Towarzyszył temu znaczny wzrost chudej masy ciała (mięśni) oraz poprawa funkcjonowania organizmu, a także redukcja tkanki tłuszczowej. Ponadto udowodniono wysokie powinowactwo  tesamoreliny do receptorów GHRH. W badaniach nie wykryto żadnego negatywnego wpływu na prolaktynę, kortyzol, hormony tarczycy LH/FSH, testosteron i estrogen. Lek chyba nie wpływa również na czułość na insulinę oraz spoczynkowy poziom glukozy we krwi. Inaczej to wygląda w przypadku ludzkiego hormonu wzrostu (hGH), który często prowadzi do hiperglikemii oraz insulinooporności – co stanowi problem dla wielu pacjentów. Z tych względów, dla pewnego odsetka populacji tesamorelina może stanowić alternatywę dla rekombinantu ludzkiego hormonu wzrostu.

Działania uboczne

Krótkoterminowe badania nad bezpieczeństwem leku wykazały niską częstość występowania negatywnych reakcji na tesamorelinę. W zależności od badania, procent pacjentów donoszących o konkretnych skutkach ubocznych plasował się znacznie poniżej 10. Najczęściej pojawiającymi się działaniami ubocznymi były: bóle stawów, głowy, mięśni, swędzenie skóry lub kończyn, nudności, biegunka, zatrzymanie wody i reakcje w miejscach iniekcji (zaczerwienienia, opuchlizna, ból). Intensywność tych objawów była przeważnie umiarkowana lub niska. Często zmniejszała się w miarę upływu czasu. Większość pacjentów donoszących o działaniach ubocznych kontynuowała terapię. Choć lek wydaje się wysoce bezpieczny, nie oceniono jeszcze ryzyka kuracji długoterminowej. Dlatego nie wiadomo, czy mogą go stosować dzieci i dorośli cierpiący na niedobór hormonu wzrostu.

Podsumowanie

Tesamorelina działa podobnie do sermoreliny. Można powiedzieć, że już to znamy. Jednakże w przypadku sermoreliny nie doszło do wspólnych działań międzynarodowych firm farmaceutycznych, starających się o dopuszczenie leku do ogólnoświatowego obrotu. Dzięki temu, tesamorelina może znaleźć znacznie szersze zastosowanie i osiągnąć poziom akceptacji klinicznej i społecznej niespotykany w przypadku sermoreliny (obecnie lek nie jest dostępny w USA).

Nawet jeśli komercjalizacja tesamoreliny się nie powiedzie, jest bardzo możliwe, że znajdzie ona zastosowanie u pacjentów leczonych sermoreliną. Jej silny wpływ na podniesienie poziomu IGF-1 na pewno zainteresuje wielu lekarzy zajmujących się hormonalną terapią zastępczą. Restrykcje prawne dotyczące hormonu wzrostu sprawiają, że specjaliści od HTZ odchodzą od stosowania GH. Podobnie jak sermorelina, również tesamorelina może pomóc wypełnić tę pustkę. Możemy się spodziewać, że w najbliższych miesiącach i latach jeszcze usłyszymy o tym leku.